基因治療是指将外源正常基因導入靶細胞，以糾正或補償缺陷和(hé)異常基因引起的疾病，達到治療目的。基因治療的爆發起源于20世紀90年代初，随着人(rén)類對基因治療的認識不斷加深，基因療法也愈來(lái)愈成熟，經過三十幾年科學技(jì)術(shù)的發展，全球的基因治療行(xíng)業已經大(dà)步邁向成長期，在某些(xiē)适應證上(shàng)基因治療已經比傳統的治療方案更加有(yǒu)優勢。
2019年5月，全球首個(gè)治療輸血依賴型β地中海貧血（TDT）的基因療法Zynteglo（LentiGlobin，bb1111，含βA-T87Q珠蛋白編碼基因的自體(tǐ)CD34+細胞）獲得(de)歐洲藥品管理(lǐ)局（EMA）有(yǒu)條件批準，其研發公司為(wèi)藍(lán)鳥生(shēng)物公司（bluebird bio）。Zynteglo是一種一次性基因療法，開(kāi)發用于治療β 地中海貧血和(hé)鐮狀細胞病（SCD）。2020年9月，EMA已授予Zynteglo治療SCD的優先藥物資格（PRIME），此前，EMA還(hái)授予了Zynteglo治療SCD的孤兒藥資格（ODD）；在美國，FDA授予了Zynteglo治療SCD的ODD、快速通(tōng)道(dào)資格（FTD）、再生(shēng)醫(yī)學先進療法資格（RMAT）、罕見兒科疾病資格（RPDD）。
目前，LentiGlobin基因療法用于治療SCD正處于臨床研究階段，臨床開(kāi)發計(jì)劃包括已完成的1/2期HGB-205研究、正在進行(xíng)的1/2 期（HGB-206）和(hé)3期（HGB-210）臨床研究。但(dàn)這個(gè)适應症的開(kāi)發過程就沒有(yǒu)β 地中海貧血那(nà)麽順利，2021年2月16日，藍(lán)鳥生(shēng)物宣布停止基因療法LentiGlobin治療SCD的1/2期和(hé)3期臨床研究，原因是參加其基因療法LentiGlobin1/2 期（HGB-206）臨床試驗的SCD患者中分别出現一例患急性髓細胞白血病（AML）和(hé)一例骨髓細胞異常增生(shēng)症（MDS）。2月23日，FDA發布公告稱将藍(lán)鳥公司治療SCD的LentiGlobin基因治療臨床試驗方案擱置。在經過FDA近一月的審查後，藍(lán)鳥生(shēng)物宣布，其LentiGlobin基因療法是“極不可(kě)能（very unlikely）”導緻接受治療的鐮狀細胞病患者出現AML的，數(shù)據證明(míng)LentiGlobin基因療法并不會(huì)使患者出現異常綜合征，藍(lán)鳥生(shēng)物現在正與FDA談判計(jì)劃恢複臨床試驗。
無獨有(yǒu)偶，在2020年8月時(shí)，FDA也拒絕過BioMarin的治療A型血友(yǒu)病的基因療法BMN270，因懷疑血友(yǒu)病患者接受基因治療不能終身受益，要求BioMarin提供所有(yǒu)研究參與者的兩年随訪安全性和(hé)有(yǒu)效性數(shù)據；此後，不到半年的時(shí)間(jiān)，UniQure的一項針對B型血友(yǒu)病的基因療法也被美國FDA叫停，起因是一位志(zhì)願者患肝癌。針對這些(xiē)問題，BioMarin 仍然希望其療法獲得(de)批準；UniQure 認為(wèi)癌症病例不太可(kě)能與治療相關，臨床試驗也在繼續進行(xíng)中。
這一次的烏龍事件也隻是讓大(dà)家(jiā)虛驚一場(chǎng)，基因治療手段仍然被寄予厚望，Zynteglo的獲批是一個(gè)好的開(kāi)始，國內(nèi)外藥企對于血液疾病的基因治療持續布局，下一個(gè)上(shàng)市的基因治療藥物能否花(huā)落血液疾病領域，也讓我們拭目以待。
血友(yǒu)病（Hemophilia）是一種X染色體(tǐ)連鎖的隐性遺傳性出血性疾病，可(kě)分為(wèi)血友(yǒu)病A（血友(yǒu)病甲，缺乏凝血因子Ⅷ，患病人(rén)數(shù)約占80%～85%）、血友(yǒu)病B（血友(yǒu)病乙，缺乏凝血因子Ⅸ，患病人(rén)數(shù)約占15%～20%）和(hé)血友(yǒu)病C（血友(yǒu)病丙，缺乏凝血因子Ⅺ，罕見）。患者因凝血因子基因缺陷導緻凝血功能障礙，終身具有(yǒu)輕微創傷後出血傾向，重症患者沒有(yǒu)明(míng)顯外傷也可(kě)發生(shēng)“自發性”出血。血友(yǒu)病患者自出生(shēng)時(shí)即可(kě)發病，伴随終身，如果得(de)不到标準規範的治療，緻殘及緻死率很(hěn)高(gāo)。
目前臨床上(shàng)治療血友(yǒu)病常規方案是替代治療，即給患者補充所缺乏的凝血因子，但(dàn)這種方案存在缺陷，如凝血因子在體(tǐ)內(nèi)半衰期短(duǎn)，需反複注射等，不能治愈，需要終身治療，但(dàn)仍有(yǒu)出血風險，這不僅影(yǐng)響患者的正常生(shēng)活，且治療費用昂貴，給患者帶來(lái)很(hěn)大(dà)的經濟負擔。已上(shàng)市的凝血因子代表産品如：Baxalta的Advate/Recombinate，諾和(hé)諾德的Novoseven，拜耳公司的KogenateFS等。Biogen的長效凝血因子Alprolix和(hé)Eloctate、拜耳的重組長效凝血因子 Kovaltry 也相繼獲批上(shàng)市，長效凝血因子藥物的市場(chǎng)和(hé)地位不斷拓展和(hé)鞏固。
近年來(lái)，市面上(shàng)也出現了治療血友(yǒu)病的創新藥，如羅氏的Hemlibraâ（Emicizumab，艾美賽珠單抗）是血友(yǒu)病藥物研發20年來(lái)首個(gè)獲得(de)FDA批準的用于治療A型血友(yǒu)病的新藥。根據2019年羅氏财報，Hemlibra年銷售額達13.8億瑞士法郎，增長超500%，Hemlibra需每周皮下注射一次，按照羅氏的定價，患者需要承擔第一年48.2萬美元、此後44.8萬美元/年的用藥成本。
基因療法對血友(yǒu)病的治療提供了“一勞永逸”的新思路，傳統藥物及像Hemlibra等新型抗體(tǐ)藥物将直面基因療法的沖擊。早在1991年，我國科學家(jiā)就進行(xíng)了世界上(shàng)首例血友(yǒu)病B的基因治療臨床試驗。現階段多(duō)個(gè)基因治療臨床試驗已經表現出了良好的療效與進展，如BioMarin公司的A型血友(yǒu)病基因療法BMN 270已于近期提交了BLA申請(qǐng)，Sangamo/輝瑞的SB-525也處于III期臨床階段，血友(yǒu)病的用藥市場(chǎng)格局即将被基因療法所改變。
▲表1 處于臨床階段的部分血友(yǒu)病基因治療候選療法
血友(yǒu)病基因治療的主要模式為(wèi)載體(tǐ)介導和(hé)細胞介導。載體(tǐ)介導即利用載體(tǐ)将目的基因轉入靶細胞，使其在靶細胞中表達。細胞介導即提取患者細胞并利用ZFN、TALEN或CRISPR/Cas9等基因編輯技(jì)術(shù)進行(xíng)基因改造，擴增後移植入患者體(tǐ)內(nèi)。基因治療可(kě)以使血友(yǒu)病患者體(tǐ)內(nèi)自行(xíng)表達FVIII或FIX，甚至可(kě)達正常水(shuǐ)平，這使之成為(wèi)“一次性”治愈血友(yǒu)病的唯一手段。
研發基因療法用于治療血友(yǒu)病的代表公司：
BioMarin創立于1996年，總部位于美國，是一家(jiā)針對慢性基因性疾病研發的公司。
BioMarin的候選産品BMN 270正在進行(xíng)3期臨床試驗，已經獲得(de)美國FDA授予的孤兒藥和(hé)突破性療法認定，也已獲得(de)而歐盟PRIME資格。其生(shēng)物制(zhì)品許可(kě)申請(qǐng)（BLA）已被FDA受理(lǐ)，優先審核用于治療嚴重A型血友(yǒu)病患者，這是美國第一個(gè)針對血友(yǒu)病的基因治療産品，也是有(yǒu)望成為(wèi)第一個(gè)被批準用于治療A型血友(yǒu)病患者的基因療法。
▲圖片來(lái)源：BioMarin官方網站(zhàn)
Spark成立于2013年，總部位于賓夕法尼亞，是一家(jiā)專注于遺傳疾病基因治療産品開(kāi)發的公司，2019年12月，羅氏以48億美金的價格完成對Spark的收購。
Spark最初是研究罕見病特效孤兒藥的公司，2017年年底，其針對罕見眼科疾病的基因療法Luxturna獲FDA批準，成為(wèi)首個(gè)在美國上(shàng)市的基因療法。其兩款治療血友(yǒu)病的明(míng)星産品SPK-9001和(hé)SPK-8011在臨床上(shàng)也表現出很(hěn)好的療效，此外，另一款基于AAV載體(tǐ)表達凝血因子VIII的基因療法SPK-8016也處于臨床階段。
▲圖片來(lái)源：Spark官方網站(zhàn)
UniQure創立于1998年，總部位于荷蘭，是一家(jiā)從事基因治療藥物開(kāi)發的生(shēng)物制(zhì)藥公司。UniQure擁有(yǒu)歐洲上(shàng)市的首個(gè)基因療法Glybera，用于治療脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD）。
2020年6月，UniQure宣布與CSL Behring簽訂許可(kě)協議， CSLBehring獲得(de)UniQure在B型血友(yǒu)病适應症上(shàng)的的基因治療産品AMT-061的全球獨家(jiā)權利，總交易額超20億美元。
▲圖片來(lái)源：UniQure官方網站(zhàn)
Sangamo創立于1995年，總部位于美國，是一家(jiā)專注于基因編輯、基因治療和(hé)細胞治療平台技(jì)術(shù)的生(shēng)物制(zhì)藥公司。Sangamo在ZFN基因編輯技(jì)術(shù)上(shàng)深耕20餘年，ZFN技(jì)術(shù)相關的專利基本由該公司持有(yǒu)，獲得(de)包括鋅指蛋白設計(jì)、篩選、優化、實驗室及臨床應用等多(duō)項專利。
2017年5月，Sangamo與Pfizer就一款A型血友(yǒu)病基因療法SB-525，簽署了全球獨家(jiā)合作(zuò)和(hé)許可(kě)協議，交易金額達5.45億美元。目前，FDA已授予SB-525孤兒藥地位和(hé)快速通(tōng)道(dào)認定。此外，2018年12月，Sangamo宣布1/2期臨床試驗評估SB-FIX的第一位患者進行(xíng)治療，這是全球首個(gè)利用鋅指核酸酶（ZFN）技(jì)術(shù)并且針對B型血友(yǒu)病的在體(tǐ)基因編輯臨床試驗，且該療法在2016年便獲FDA授予的孤兒藥資格。
▲圖片來(lái)源：Sangamo官方網站(zhàn)
ASC Therapeutics是一家(jiā)快速發展的生(shēng)物技(jì)術(shù)公司，通(tōng)過其專有(yǒu)的基因編輯平台TARGATTTM和(hé)其他基因編輯技(jì)術(shù)開(kāi)發治療型産品，為(wèi)尚珹投資在醫(yī)療領域的投資項目之一。
目前研發管線包括幾個(gè)臨床前階段的項目，重點關注血液病的研究。根據clinicaltrials.gov顯示，2021年4月，ASC Therapeutics公司将開(kāi)展ASC-618治療中重度血友(yǒu)病A的安全性及初步療效評價臨床研究。另外，管線上(shàng)還(hái)有(yǒu)治療A型血友(yǒu)病的基因療法ASC-518、治療B型血友(yǒu)病的基因療法ASC-519及治療β 地中海貧血的基因療法ASC-520處于早期研究階段。
▲圖片來(lái)源：ASC Therapeutics官方網站(zhàn)
Freeline創立于2015年，主要專注于利用基因療法的潛力為(wèi)患有(yǒu)慢性全身性疾病的病人(rén)提供治愈性治療方法。Freeline開(kāi)發了一種改進的AAV病毒衣殼，這種強大(dà)的衣殼在B型血友(yǒu)病患者的臨床試驗中得(de)到驗證。
2018年，Freeline完成1.16億美元（約合人(rén)民币7.54億元）的B輪融資，以推動其主打産品用于治療B型血友(yǒu)病和(hé)法布裏病的臨床開(kāi)發，以及其他産品管線的進展。同時(shí)新融資也将幫助Freeline進一步提高(gāo)其基于AAV（腺相關病毒）衣殼的生(shēng)産和(hé)進一步優化能力。
▲圖片來(lái)源：Freeline官方網站(zhàn)
Ultragenyx成立于2010年，總部位于加利福尼亞，是一家(jiā)專注罕見病新藥的研發和(hé)商業化的生(shēng)物醫(yī)藥公司。
Ultragenyx與拜耳合作(zuò)開(kāi)發的用于治療A型血友(yǒu)病的基因療法BAY2599023 （DTX201）使用的是Regenxbio專有(yǒu)的NAV AAVhu37載體(tǐ)。DTX201最初是由Dimension研發，Ultragenyx于2017年11月完成對Dimension Therapeutics的收購，獲得(de)該産品。根據clinicaltrials.gov顯示，拜耳于2018年11月啓動BAY2599023（DTX201）關于成人(rén)嚴重血友(yǒu)病A的臨床試驗研究，這也是Bayer産品管線中唯一一款處于臨床階段的治療血友(yǒu)病的基因療法。
▲圖片來(lái)源：Ultragenyx官方網站(zhàn)
另外值得(de)一提的是基因治療領域的新秀Regenxbio，Regenxbio緻力于AAV（Adeno-associated virus，重組腺相關病毒）基因療法的開(kāi)發和(hé)商業化。Regenxbio擁有(yǒu)的NAV技(jì)術(shù)平台是一種專有(yǒu)的AAV基因遞送平台，包括100多(duō)種新型AAV載體(tǐ)，比如AAV7、AAV8、AAV9和(hé)AAVrh10。
目前，Regenxbio已将NAV技(jì)術(shù)許可(kě)給10餘家(jiā)公司，并據此開(kāi)發了超20個(gè)候選産品，主要用于治療神經退行(xíng)性疾病、血液疾病、視(shì)網膜疾病等适應症，合作(zuò)方包括Novartis、Prevail、Pfizer、Takeda等企業。其中有(yǒu)2款治療A型血友(yǒu)病的基因候選産品，目前分别由Takeda和(hé)Ultragenyx/Bayer進行(xíng)後續開(kāi)發。
▲圖片來(lái)源：Regenxbio官方網站(zhàn)
Generation Bio創立于2016年，總部位于美國，是一家(jiā)創新型基因藥物公司，利用特有(yǒu)的非病毒基因治療平台創建了一類新型的基因治療産品。其創新點在遞送系統，核心技(jì)術(shù)被稱為(wèi)non-viral closed-ended DNA（ceDNA），通(tōng)過脂質納米顆粒進入人(rén)體(tǐ)，這項技(jì)術(shù)能避開(kāi)基于病毒的基因治療中典型的免疫反應。Generation Bio自2018年來(lái)，先後完成三輪融資，并于2020年5月進行(xíng)了IPO，同年6月于納斯達克上(shàng)市。
Generation Bio的産品線包括針對肝髒和(hé)視(shì)網膜的罕見病和(hé)流行(xíng)疾病的八個(gè)項目，其中苯丙酮尿症（PKU）和(hé)A型血友(yǒu)病進展最快，處于臨床前研究階段。
▲圖片來(lái)源：Generation Bio官方網站(zhàn)
深圳市免疫基因治療研究院是經深圳市人(rén)民政府批準設立的具有(yǒu)獨立法人(rén)資格的二類事業單位。研究院主要研究方向是針對癌症的CAR-T免疫細胞治療及針對基因相關疾病的治療。
深圳市免疫基因治療研究院采用雙重幹細胞基因療法治療多(duō)項遺傳疾病，對七種基因疾病進行(xíng)深入研究，包括異染性腦(nǎo)白質營養不良、腎上(shàng)腺腦(nǎo)白質營養不良、地中海貧血、血友(yǒu)病、視(shì)網膜眼睛疾病、X連鎖嚴重聯合免疫缺陷和(hé)範可(kě)尼貧血。
▲圖1 深圳市免疫基因治療研究院拟采用的雙重幹細胞基因治療示意圖
雖然，我國在1991年就開(kāi)展了首個(gè)針對血友(yǒu)病的基因治療臨床試驗，但(dàn)是直到近幾年才有(yǒu)血友(yǒu)病基因療法進一步開(kāi)展臨床階段。中國醫(yī)學科學院血液學研究所&血液病醫(yī)院與華東理(lǐ)工大(dà)學共同申請(qǐng)的靜脈輸注基于AAV的基因療法BBM-H901用于治療血友(yǒu)病B臨床試驗（NCT04135300）于2019年10月發起，這也是國內(nèi)首個(gè)AAV基因治療臨床試驗。
深圳市免疫基因治療研究院的YUVA-GT-F801、YUVA-GT-F901分别用于治療A型血友(yǒu)病與B型血友(yǒu)病，目前也處于1期臨床試驗階段。
此外，深圳市免疫基因治療研究院還(hái)有(yǒu)關于地中海貧血、範可(kě)尼貧血的基因治療試驗也正開(kāi)展臨床。
五加和(hé)基因成立于2005年，技(jì)術(shù)團隊從事病毒載體(tǐ)系統研究20餘年，公司緻力于為(wèi)pre-IND和(hé)IND階段基因藥物提供符合GMP标準的病毒載體(tǐ)制(zhì)品研發生(shēng)産服務。
公司董事長兼總經理(lǐ)董小(xiǎo)岩博士在2000年建立本元正陽基因技(jì)術(shù)股份有(yǒu)限公司基因治療新藥研發平台。2003年，其自主研發使用AAV載體(tǐ)的血友(yǒu)病B基因藥物研發項目AAV2-hFIX獲批，系中國首個(gè)被批準的血友(yǒu)病B基因治療藥物臨床方案。2005年創建北京五加和(hé)，帶領團隊研發用于治療B型血友(yǒu)病、A型血友(yǒu)病、SMA、DMD、ALS、遺傳性高(gāo)脂血症、青光眼等26種疾病的基因藥物。
至善唯新成立于2018年，是一家(jiā)專注rAAV基因藥物研發與颠覆式生(shēng)産的國內(nèi)基因治療領軍企業。公司擁有(yǒu)基因療法領域的專業團隊，創始人(rén)董飚從事rAAV病毒載體(tǐ)研究超過十年，在基因療法藥物設計(jì)與規模化生(shēng)産方面均取得(de)了突破性進展，治療領域涵蓋血液疾病、罕見病等多(duō)個(gè)疾病領域。
至善唯新擁有(yǒu)全球領先的新型rAAV生(shēng)産系統，針對A型血友(yǒu)病和(hé)B型血友(yǒu)病都有(yǒu)了相應的rAAV基因藥物臨床管線布局，已經完成臨床前的動物模型驗證。其中，針對B型血友(yǒu)病的臨床管線是公司眼下重點推進的項目，利用有(yǒu)自主專利的規模化載體(tǐ)生(shēng)産技(jì)術(shù)和(hé)高(gāo)效IX因子，開(kāi)發治療B型血友(yǒu)病的rAAV藥物，該項目将于2021年提交臨床批件注冊申報。除布局血友(yǒu)病方向的管線外，至善唯新利用自身在于rAAV基因治療領域儲備的技(jì)術(shù)優勢，在抗衰老和(hé)神經退行(xíng)性疾病方向也有(yǒu)相應的管線布局，包括針對帕金森(sēn)症、老年癡呆症的rAAV基因藥物研究等。
▲圖片來(lái)源：天眼查官方網站(zhàn)
至善唯新成立不足半年，便獲得(de)由川創投領投的數(shù)千萬人(rén)民币天使輪融資；2021年2月，又完成了數(shù)億元人(rén)民币的A輪融資，用來(lái)加速基因療法管線的推進，其中，君實生(shēng)物持有(yǒu)至善唯新約6.6%的股權。
信念醫(yī)藥成立于2018年，緻力于基因治療藥物的産業化研發和(hé)臨床應用，包括腺相關病毒基因治療載體(tǐ)的前端篩選、生(shēng)産工藝優化、GMP生(shēng)産、臨床質控标準和(hé)臨床試驗等。信念醫(yī)藥計(jì)劃從生(shēng)物科技(jì)公司逐步轉型為(wèi)生(shēng)物醫(yī)藥公司，目前已完成數(shù)千萬的天使輪與數(shù)億元的 A 輪融資。
信念的産品布局主要專注在開(kāi)發以AAV為(wèi)載體(tǐ)的基因療法，産品線包括血友(yǒu)病 A、血友(yǒu)病 B、帕金森(sēn)症、老年黃斑變性、粘多(duō)糖貯積症、肌萎縮側索硬化症、遺傳性血管水(shuǐ)腫、嗜血細胞綜合征、法布裏疾病等适應症，其中研發最快的兩個(gè)産品就是血友(yǒu)病B和(hé)血友(yǒu)病A。
華東理(lǐ)工大(dà)學與血液所申報的血友(yǒu)病基因治療産品BBM-H901正是出自信念醫(yī)藥的子公司上(shàng)海信緻醫(yī)藥科技(jì)有(yǒu)限公司臨床藥物生(shēng)産場(chǎng)地，位于華東理(lǐ)工大(dà)學國家(jiā)大(dà)學科技(jì)園梅隴基地內(nèi)。
此外，國際上(shàng)還(hái)有(yǒu)很(hěn)多(duō)公司正在積極布局血友(yǒu)病基因治療産品，如諾和(hé)諾德與藍(lán)鳥生(shēng)物于2019年10月達成合作(zuò)協議，雙方合作(zuò)重點利用藍(lán)鳥生(shēng)物的megaTAL技(jì)術(shù)開(kāi)發A型血友(yǒu)病的基因療法；再生(shēng)元與Intellia Therapeutics擴大(dà)雙方自2016年的合作(zuò)，交易額達1億美元，雙方合作(zuò)重點是開(kāi)發治療A型血友(yǒu)病和(hé)B型血友(yǒu)病的潛在CRISPR / Cas9編輯基因治療候選藥物；賽諾菲與合作(zuò)已久的慢病毒載體(tǐ)開(kāi)發商Oxford BioMedica（OXB）利用其開(kāi)發和(hé)生(shēng)産用于治療血友(yǒu)病的慢病毒載體(tǐ)，首次開(kāi)發基于慢病毒的體(tǐ)內(nèi)給藥血友(yǒu)病基因療法等。
基因療法用于β地中海貧血
地中海貧血（Thalassemia，地貧）即珠蛋白生(shēng)成障礙性貧血，是一組常染色體(tǐ)遺傳的溶血性貧血疾病，其緻病機制(zhì)是珠蛋白基因缺陷使血紅蛋白中的珠蛋白肽鏈有(yǒu)一種或幾種合成減少(shǎo)或不能合成，導緻血紅蛋白的組成成分改變，進而引發紅細胞壽命縮短(duǎn)，表現為(wèi)慢性溶血性貧血。根據珠蛋白鏈缺乏種類不同，地中海貧血分為(wèi)α型、β型、δβ型、δ型和(hé)ebgδ型，其中臨床上(shàng)以β和(hé)α型地貧最為(wèi)常見，α-地貧又分靜止型、輕型、中間(jiān)性和(hé)重型；β-地貧又分輕型、中間(jiān)型和(hé)重型。
▲圖2 β-地貧緻病機制(zhì)示意圖
目前，針對β-地貧的療法有(yǒu)輸血替代治療、脾髒切除和(hé)造血幹細胞移植治療等。其中定期輸血是臨床上(shàng)比較常規的治療方案，患者需要終身治療，治療費用昂貴且易産生(shēng)輸血副反應，還(hái)須同時(shí)接受去鐵(tiě)治療，但(dàn)去鐵(tiě)治療也同樣會(huì)伴随嚴重不良反應，常用鐵(tiě)螯合劑包括得(de)斯芬、奧貝安可(kě)、恩瑞格等；對于經正常輸血治療及去鐵(tiě)治療後鐵(tiě)負荷仍增加的患者考慮脾髒切除，但(dàn)此治療方案會(huì)增加嚴重敗血症發生(shēng)的風險，且對重症β-地貧患者效果仍差強人(rén)意；造血幹細胞移植治療是目前能夠根治的唯一方案，可(kě)通(tōng)過骨髓移植、外周血幹細胞移植、臍血移植等方案将健康人(rén)的造血幹細胞移植至病人(rén)體(tǐ)內(nèi)，但(dàn)配型十分困難，且供體(tǐ)來(lái)源有(yǒu)限，即使配型成功仍需長期服用免疫抑制(zhì)藥物，治療費用也十分昂貴。
在β 地中海貧血（TDT）治療領域，也有(yǒu)一些(xiē)新藥獲批，BMS的Reblozyl就是第一個(gè)獲FDA批準治療β 地中海貧血相關貧血的藥物，同時(shí)也是十多(duō)年來(lái)第一個(gè)獲FDA批準用于需要輸注紅細胞（RBC）且接受一種紅細胞生(shēng)成刺激劑治療失敗的骨髓增生(shēng)異常綜合症（MDS）患者的新治療方案。特别值得(de)注意的是，在需要立即糾正貧血的患者中，Reblozyl不适用于作(zuò)為(wèi)紅細胞輸注的替代品。此前，華爾街(jiē)投行(xíng)Jefferies分析師(shī)預測，Reblozyl獲FDA批準後的年銷售峰值将達到20億美元。
基因療法為(wèi)β地中海貧血提供了新的治療思路，将造血幹細胞從病人(rén)自身的外周血中收集後，通(tōng)過病毒載體(tǐ)導入正常的珠蛋白基因以使細胞功能恢複正常，再将改造後的造血幹細胞回輸給病人(rén)。這種治療方案的優勢在于，供體(tǐ)來(lái)源不需要通(tōng)過捐贈、異體(tǐ)移植，解決了幹細胞來(lái)源不足以及配型困難等問題，一次治療就可(kě)能滿足永久性的“治愈”，有(yǒu)望取代目前并不完美的治療方案。
2019年5月，全球首個(gè)治療輸血依賴型β地中海貧血的基因療法Zynteglo獲得(de)歐洲藥品管理(lǐ)局（EMA）有(yǒu)條件批準，也有(yǒu)多(duō)家(jiā)企業正在進行(xíng)β 地中海貧血基因療法的臨床及臨床前的實驗研究。
▲表2 處于臨床階段的部分β 地中海貧血基因治療候選療法這種一次性的基因治療方法，可(kě)直接解決β地中海貧血的內(nèi)在基因病因，有(yǒu)潛力使患者擺脫輸血依賴（輸血非依賴），一旦成功，患者将終身受益。
研發基因療法用于治療β地中海貧血的代表公司：
藍(lán)鳥生(shēng)物公司（bluebird bio）創立于1992年，總部位于美國，原名Genetix Pharmaceuticals, Inc.，于2010年9月改為(wèi)bluebird bio，是一家(jiā)緻力于為(wèi)治療嚴重的遺傳疾病和(hé)罕見疾病開(kāi)發革命性基因療法的臨床階段生(shēng)物技(jì)術(shù)公司。
藍(lán)鳥生(shēng)物的基因産品LentiGlobin治療β 地中海貧血已獲EMA批準，這是針對β-地中海貧血的首款基因療法，LentiGlobin的另一适應症SCD正處于臨床研究階段。
▲圖片來(lái)源：bluebird bio官方網站(zhàn)
Orchard成立于2015年，位于英國，是一家(jiā)緻力于為(wèi)患有(yǒu)嚴重和(hé)危及生(shēng)命的孤兒疾病的患者提供變革性基因治療的公司，将利用離體(tǐ)自體(tǐ)造血幹細胞基因治療的潛力來(lái)恢複正常的基因功能。
OTL-300是一種實驗性自體(tǐ)體(tǐ)外慢病毒基因療法，2018年4月，Orchard從葛蘭素史克收購該基因療法，EMA已授予OTL-300治療TDT的優先藥物資格。繼收購GSK基因療法後，Orchard獲1.5億美元C輪融資，随後IPO上(shàng)市。
▲圖片來(lái)源：Orchard官方網站(zhàn)
CRISPR Therapeutics于2013年10月成立于瑞士，研究中心在馬薩諸塞州劍橋，由獲得(de)2020年諾貝爾化學獎的Emmanuelle Charpentier及其同事創立，緻力于利用其專利 CRISPR/Cas9 基因編輯平台開(kāi)發革命性藥物。Vertex成立于1989年，是一家(jiā)緻力于開(kāi)發治療嚴重疾病藥物的生(shēng)物技(jì)術(shù)公司，囊性纖維化治療領域的全球領導者，目前已上(shàng)市多(duō)款囊性纖維化療法。CRISPR Therapeutics與Vertex也建立了戰略合作(zuò)夥伴關系，開(kāi)發基于CRISPR技(jì)術(shù)的基因治療方案。
2015年，CRISPR與Vertex達成合作(zuò)，雙方協議利用CRISPR/Cas9 基因編輯技(jì)術(shù)去發現和(hé)開(kāi)發針對人(rén)類疾病內(nèi)在基因原因的潛在新療法，CTX001就是利用這項合作(zuò)的首個(gè)成果。2018年，CTX001獲得(de)了美國和(hé)歐洲監管機構的新藥研究申請(qǐng)批件，這也是全球首個(gè)由制(zhì)藥公司發起的體(tǐ)外CRISPR療法的新藥臨床試驗。目前，CTX001處于I/II期臨床試驗階段，獲得(de)了FDA 授予的再生(shēng)醫(yī)學高(gāo)級療法（RMAT）、快速審評通(tōng)道(dào)、孤兒藥和(hé)罕見兒科疾病藥物稱号，還(hái)獲得(de)EMA授予的針對鐮狀細胞病和(hé) β 地中海貧血的孤兒藥稱号以及針對鐮狀細胞病的優先審評藥物資格。
▲圖片來(lái)源：CRISPR官方網站(zhàn)
由CRISPR領域的領軍人(rén)物張鋒和(hé)Jennifer Doudna共同創建的Editas成立于2013年，是最早上(shàng)市的CRISPR-Cas9技(jì)術(shù)公司。
公司的研發管線中治療伯氏先天性黑(hēi)蒙症的EDIT-101療法進展最快，已經進入臨床階段，其次是EDIT-301療法，用于鐮狀細胞病與β 地中海貧血。
▲圖片來(lái)源：Editas官方網站(zhàn)
上(shàng)文提到，Sangamo與Pfizer合作(zuò)開(kāi)發A型血友(yǒu)病基因療法SB-525，Sangamo還(hái)與Sanofi合作(zuò)将ZFN基因編輯技(jì)術(shù)應用于輸血依賴性β-地中海貧血的治療，其相關産品ST-400處于1/2期臨床試驗階段。
近年來(lái)，Sanofi不斷布局基因療法領域。自2018年1月完成收購專注于血友(yǒu)病的Bioverativ公司後，Sanofi也公布了許多(duō)基因療法相關的積極消息，除與Sangamo合作(zuò)開(kāi)發ST-400外，雙方還(hái)共同研究治療鐮狀細胞病的基因療法BIVV003；2019年，Sanofi首個(gè)基于AAV的基因療法進入臨床，用于治療由常染色體(tǐ)隐性鳥苷酸環化酶2D（GUCY2D）突變引起的Leber先天性黑(hēi)朦（LCA）的罕見眼科疾病；2021年2月，Sanofi與Sirion也達成合作(zuò)，雙方共同開(kāi)發基于病毒載體(tǐ)的基因傳遞技(jì)術(shù)。
博雅輯因成立于2015年，是一家(jiā)緻力于通(tōng)過國際前沿的基因組編輯技(jì)術(shù)，為(wèi)多(duō)種遺傳疾病和(hé)癌症加速藥物研究以及開(kāi)發創新療法的生(shēng)物醫(yī)藥企業。博雅輯因有(yǒu)造血幹細胞平台、通(tōng)用型CAR-T平台、體(tǐ)內(nèi)療法-RNA堿基編輯平台、高(gāo)通(tōng)量基因組編輯篩選-新藥研發平台四大(dà)平台。其中，造血幹細胞平台通(tōng)過基因編輯自體(tǐ)造血幹細胞，針對β地中海貧血病和(hé)其他貧血病的創新療法。
博雅輯因利用四大(dà)技(jì)術(shù)平台已經開(kāi)發了十餘條産品管線，其中進展最快的是一種體(tǐ)外基因療法，針對輸血依賴型β地中海貧血的ET-01和(hé)針對癌症的異體(tǐ)CAR-T ET-02。ET-01基于CRISPR的基因編輯療法，通(tōng)過提高(gāo)患者胎兒血紅蛋白水(shuǐ)平彌補正常β血紅蛋白的不足。臨床前研究證明(míng)了該方法的可(kě)行(xíng)性。2020年10月，中國國家(jiā)藥品監督管理(lǐ)局受理(lǐ)了我國首個(gè)CRISPR基因編輯療法臨床試驗申請(qǐng)。
▲圖片來(lái)自：國家(jiā)藥品監督管理(lǐ)局藥品審評中心官網
博雅輯因的ET-01項目也受到國際上(shàng)的認可(kě)，2019年，在第61屆美國血液學年會(huì)（ASH）上(shàng)，博雅輯因發布了其β地中海貧血基因編輯治療項目的規模化生(shēng)産及臨床前安全性和(hé)有(yǒu)效性試驗數(shù)據。
▲圖片來(lái)自：博雅輯因官方網站(zhàn)
呈諾醫(yī)學（Allife Medical Science and Technology Co., Ltd.）創立于2017年，由中英兩國科學家(jiā)創辦。公司立足于自主研發的iPSC誘導多(duō)能幹細胞技(jì)術(shù)平台，緻力于開(kāi)發國際前沿的創新型功能細胞治療藥物。
呈諾醫(yī)學擁有(yǒu)成熟的誘導多(duō)能幹細胞（iPSC）制(zhì)備技(jì)術(shù)，以此為(wèi)基礎研發了針對罕見病、帕金森(sēn)、糖尿病和(hé)心血管疾病的治療産品，現階段将側重于法布雷（Fabry）和(hé)漸凍症（ALS），這兩種罕見病在中國有(yǒu)十幾萬患者需要治療。另外，呈諾醫(yī)學的腫瘤免疫細胞産品以自然殺傷細胞（NK）為(wèi)基礎，從技(jì)術(shù)角度看，CAR-NK療法安全性更好，且易獲得(de)，易操控，免疫原性較低(dī)；從臨床結果看， CAR-NK對癌細胞的殺傷效果同CAR-T療法也不相上(shàng)下。
▲圖片來(lái)源：呈諾醫(yī)學官方網站(zhàn)
跟據clinicaltrials.gov顯示，呈諾醫(yī)學CRISPR-Cas9處理(lǐ)的誘導造血幹細胞治療β地中海貧血試驗處于早期1期臨床試驗階段，未有(yǒu)其他進展，官方網站(zhàn)也未查詢到相關管線信息。
▲圖片來(lái)源：https://www.clinicaltrials.gov
本導基因成立于2018年，是一家(jiā)基因治療創新藥物開(kāi)發的企業，擁有(yǒu)mRNA遞送與基因編輯平台、第四代慢病毒載體(tǐ)平台、溶瘤病毒平台，主要用于治療糖尿病黃斑變性、濕性老年黃斑變性（wAMD）、造血系統遺傳疾病等疾病。
本導基因的基因添加——BDlenti平台使用先進的慢病毒載體(tǐ)遞送技(jì)術(shù)，有(yǒu)效地提高(gāo)了病毒産量以及造血幹細胞的感染效率。BDlenti遞送技(jì)術(shù)加入了獨特的優化策略，可(kě)以降低(dī)基因整合突變的風險。同時(shí)，讓治療性基因在患者體(tǐ)內(nèi)長期表達，而不會(huì)因為(wèi)基因沉默而失掉療效。
▲圖片來(lái)源：本導基因官方網站(zhàn)
基于BDlenti遞送技(jì)術(shù)，本導基因開(kāi)發了治療地中海貧血症的基因療法BD211，目前也是公司開(kāi)發的産品管線中進展較快的基因療法之一，适應症還(hái)包括鐮刀形紅細胞貧血症，但(dàn)目前僅處于技(jì)術(shù)開(kāi)發階段。此外，本導基因還(hái)在2020年6月完成了千萬級人(rén)民币的pre-A輪融資，用于推進基于mRNA遞送的基因治療産品的臨床應用。
▲圖片來(lái)源：本導基因官方網站(zhàn)
上(shàng)海邦耀生(shēng)物科技(jì)有(yǒu)限公司成立于2013年，依托在基因編輯、免疫學領域的強大(dà)技(jì)術(shù)實力和(hé)科研團隊，緻力于基因編輯與細胞治療的研發與轉化，以及基因突變引起的遺傳疾病的基因治療。
邦耀生(shēng)物已搭建基因編輯、細胞治療與基因治療三大(dà)具有(yǒu)自主知識産權的技(jì)術(shù)平台，其中基因編輯治療β 地中海貧血症、PD1定點整合的非病毒CART、以及UCART等項目已經取得(de)優異臨床效果。
▲圖片來(lái)源：邦耀生(shēng)物官方網站(zhàn)
2019年3月，Nature Medicine在線發表了邦耀生(shēng)物關于基因編輯療法用于地貧治療的研究成果。結果表明(míng)，通(tōng)過CRISPR/Cas9技(jì)術(shù)重新開(kāi)啓胎兒期的γ珠蛋白的表達，從而代替有(yǒu)缺陷的β珠蛋白，達到緩解地貧症狀的目的，具有(yǒu)很(hěn)大(dà)的臨床轉化潛力。
瑞風生(shēng)物成立于2019年，是一家(jiā)以基因編輯為(wèi)核心技(jì)術(shù)的藥物創新企業，目前處于臨床前階段。
基于革新性的基因編輯技(jì)術(shù)，瑞風生(shēng)物目前在遺傳病、複雜疾病和(hé)腫瘤領域等皆有(yǒu)管線布局，其中進展最快的β-地中海貧血基因編輯療法。
▲圖片來(lái)源：瑞風生(shēng)物官方網站(zhàn)
除制(zhì)藥企業之間(jiān)的合作(zuò)，還(hái)有(yǒu)醫(yī)院與企業合作(zuò)共同開(kāi)發β地中海貧血基因療法，如廣州南方醫(yī)院與廣東銥科基因科技(jì)有(yǒu)限公司共同申報一項基因治療重症β地中海貧血的研究（NCT03276455），銥科基因是賽爾生(shēng)物的控股子公司，首席研究員李春富博士有(yǒu)“中國地貧之父”之稱，目前該研究處于1/2期臨床研究階段；意大(dà)利IRCCS San Raffaele醫(yī)院使用GLOBE慢病毒載體(tǐ)轉導自體(tǐ)HSC的策略，與Orchard等共同申報的β 地中海貧血基因治療臨床試驗正處于I/II期臨床試驗階段（NCT02453477），這也是第一個(gè)同時(shí)應用于成人(rén)和(hé)兒科患者的β 地中海貧血基因治療臨床試驗。
鐮狀細胞病（Sickle Cell Disease，SCD）是一組由β-珠蛋白基因突變引起的遺傳性紅細胞疾病。正常情況下，健康的紅細胞呈圓盤狀，易于在血管中移動，将氧氣輸送至身體(tǐ)的各個(gè)部位，但(dàn)基因突變所導緻的鐮狀紅細胞阻礙血液流動，從而引發貧血等其他嚴重問題，特别是血管阻塞性危象（vaso-occlusive crises，VOC）。VOC也被稱為(wèi)鐮狀細胞疼痛危象（sickle cell pain crisis，SCPC），是由多(duō)細胞粘附或阻斷血流的細胞簇所觸發，可(kě)導緻嚴重的急性和(hé)慢性危及生(shēng)命的并發症和(hé)死亡。它是SCD患者急診室就診和(hé)住院的最常見原因，在SCD患者中，當多(duō)個(gè)血細胞粘在一起并黏附在血管上(shàng)時(shí)，VOC就會(huì)發生(shēng)，導緻阻塞，但(dàn)是目前能夠預防VOC的方案也非常有(yǒu)限。
目前，針對SCD的治療方法包括藥物治療、輸血和(hé)幹細胞移植。
最早被批準用于治療鐮狀細胞疾病的藥物是Hydroxyurea（羟基脲），但(dàn)該藥物隻能用來(lái)緩解症狀，并不能治愈；2017年，Emmaus Medical公司研發的Endari（L-谷氨酰胺口服粉劑）被FDA批準用于治療5歲及以上(shàng)的SCD患者，有(yǒu)助于限制(zhì)血管阻塞性危象的持續時(shí)間(jiān)、嚴重程度和(hé)發生(shēng)頻率；2019年，有(yǒu)兩款治療SCD的藥物獲得(de)FDA的上(shàng)市批準，分别是諾華研發的Adakveo（Crizanlizumab）與Global Blood Therapeutics（GBT）研發的Oxbryta（Voxelotor），Crizanlizumab是首款獲批治療VOC的靶向療法，2020年在歐洲也獲得(de)了批準；但(dàn)目前這兩款藥均未在國內(nèi)獲批。幹細胞移植法可(kě)以治愈SCD，但(dàn)是供體(tǐ)來(lái)源有(yǒu)限，在臨床上(shàng)也有(yǒu)諸多(duō)局限。
2017年，國際權威醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志(zhì)》（NEJM）上(shàng)發表了一項研究成果，通(tōng)過基因治療“治愈”了一位15歲鐮狀細胞病患者。能徹底治愈SCD的基因療法被寄予厚望，目前大(dà)家(jiā)也在進行(xíng)積極的嘗試。
▲表3 處于臨床階段的部分鐮狀細胞病基因治療基因療法區(qū)别于傳統小(xiǎo)分子、單雙抗藥物等治療方式，在治療具有(yǒu)遺傳性的血液疾病上(shàng)具有(yǒu)獨特的優勢，大(dà)多(duō)數(shù)公司在開(kāi)展試驗研究時(shí)可(kě)能也不止選擇一個(gè)适應症。如同一種基因療法可(kě)能會(huì)應用于治療地中海貧血與鐮狀細胞病中，前者是應用基因療法技(jì)術(shù)改變血紅蛋白結構，後者是改變細胞形狀。
研發基因療法用于治療鐮狀細胞病的代表公司：
瑞士生(shēng)物制(zhì)藥公司Roivant Sciences的子公司Aruvant Sciences是一家(jiā)臨床階段生(shēng)物制(zhì)藥公司，緻力于開(kāi)發針對罕見疾病的變革性療法并将其商業化。
Aruvant的主要候選産品ARU-1801是一種針對SCD的個(gè)體(tǐ)潛在治愈型慢病毒基因療法，目前正處在臨床試驗階段。作(zuò)為(wèi)一次性治療SCD的基因療法，ARU-1801目前已經獲得(de)FDA治療SCD的罕見兒科疾病資格認定（RPD）和(hé)孤兒藥資格（ODD）以及EMA授予的優先藥品資格（PRIME）。
▲圖片來(lái)源：Aruvant 官方網站(zhàn)
CSL Behring是澳洲最大(dà)上(shàng)市醫(yī)療公司、全球血液制(zhì)品巨頭CSL的子公司。上(shàng)文在介紹UniQure的血友(yǒu)病管線時(shí)也提到，CSL Behring與UniQure就B型血友(yǒu)病患者的基因治療産品達成合作(zuò)，早前CSL Behring也曾收購美國生(shēng)物科技(jì)公司Calimmune及其專有(yǒu)的體(tǐ)外造血幹細胞基因治療平台，其造血幹細胞基因療法便是用于治療鐮狀細胞疾病及b地中海貧血。
CSL Behring研發管線中，除治療SCD的基因療法CSL200外，也有(yǒu)血漿衍生(shēng)血紅素療法CSL889，該療法也獲得(de)了歐盟委員會(huì)和(hé)FDA的孤兒藥資格認定。此外，還(hái)有(yǒu)已上(shàng)市的治療A型血友(yǒu)病的AfstylaÒ與治療B型血友(yǒu)病的IdelvionÒ。
▲圖片來(lái)源：CSL Behring官方網站(zhàn)
Graphite Bio創立于2019年，是一家(jiā)美國基因編輯技(jì)術(shù)服務商，Graphite的技(jì)術(shù)方法基于其科學聯合創始人(rén)Matthew Porteus博士和(hé)Maria Grazia Roncarolo博士的學術(shù)成果，Matthew Porteus博士同時(shí)也是CRISPR Therapeutics的科學創始人(rén)。Graphite成立時(shí)間(jiān)雖短(duǎn)，但(dàn)已經進行(xíng)了兩輪融資，在2021年的3月15日，Graphite完成了1.5億美元的B輪融資，此前完成4500萬美元的A輪融資。
Graphite Bio主要利用基因編輯與造血幹細胞移植技(jì)術(shù)進行(xíng)療法開(kāi)發。目前，Graphite管線上(shàng)已經有(yǒu)6款在研基因療法，适應證包括SCD、X連鎖重症聯合免疫缺陷病和(hé)戈謝病等。2020年12月，Graphite宣布，治療SCD的候選藥物GPH101的IND申請(qǐng)已獲FDA批準，首個(gè)臨床I/II期試驗即将啓動，Graphite計(jì)劃2021年初開(kāi)始招募CEDAR臨床試驗，也讓我們期待這項試驗結果（clinicaltrials.gov上(shàng)尚未收錄）。
▲圖片來(lái)源：Graphite 官方網站(zhàn)
Intellia公司成立于2014年，公司創始人(rén)詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）獲得(de) 2020 諾貝爾化學獎，是CRISPR基因編輯領域的權威人(rén)士。
OTQ923/HIX763是Intellia與Novartis合作(zuò)開(kāi)發的一種基于CRISPR/Cas9基因組編輯的造血幹細胞（HSCs）療法，用于治療SCD。Novartis對于基因治療領域也在積極布局，2018年，Novartis以87億美金收購基因治療公司AveXis，并獲得(de)全球首個(gè)治療SMA的基因治療産品Zolgensma；2020年，Novartis又以2.8億美元收購Vedere Bio公司，并獲得(de)其全套的眼科疾病基因治療平台，擴大(dà)在基因治療和(hé)細胞療法領域的優勢。目前，Novartis在基因領域有(yǒu)4項臨床項目、19個(gè)臨床前項目。
▲圖片來(lái)源：Intellia官方網站(zhàn)
Beam成立于2017年，是首家(jiā)利用單堿基編輯技(jì)術(shù)開(kāi)發精準基因藥物的生(shēng)物技(jì)術(shù)公司，由張鋒教授、David Liu教授以及J. Keith Joung教授共同創立。2020年2月，Beam在納斯達克上(shàng)市，IPO當日募集超1.8億美元；2021年2月，Beam宣布，以1.2億美元收購用于基因療法的非病毒載體(tǐ)遞送工具的開(kāi)發商Guide Tx，加碼基因療法研究。
在Beam的産品管線上(shàng)我們能看到，暫時(shí)還(hái)未有(yǒu)在研候選産品進入臨床試驗階段。Beam用于治療血液疾病的基因療法BEAM-101和(hé)BEAM-102是基于電(diàn)穿孔技(jì)術(shù)，将基礎編輯工具插入從患者體(tǐ)內(nèi)提取的細胞中，以治療TDT和(hé)SCD，預計(jì)會(huì)在2021年內(nèi)開(kāi)始第一次人(rén)體(tǐ)臨床試驗。
▲圖片來(lái)源：Beam官方網站(zhàn)
加利福尼亞大(dà)學Mark研究了一種治療SCD的療法 CRISPR_SCD001，該療法使用CRISPR/Cas9編輯過的造血幹細胞（稱之為(wèi)CRISPR_SCD001藥品）進行(xíng)移植（HSCT）。另外還(hái)有(yǒu)像上(shàng)文中提到的bluebird bio、CRISPR Therapeutics、Editas Medicine、本導基因等制(zhì)藥企業、科研院校(xiào)及機構也在積極開(kāi)發SCD的基因療法。
範可(kě)尼貧血（Fanconi anemia，FA）是一種罕見的常染色體(tǐ)隐性遺傳性血液系統疾病，與DNA鏈間(jiān)鉸鏈修複缺陷而引起的染色體(tǐ)不穩定有(yǒu)關。除典型的血液系統症狀之外，還(hái)可(kě)能伴随骨骼畸形、性發育不全等，甚至可(kě)導緻嚴重的并發症如骨髓衰竭、急性髓樣白血病（AML）、骨髓增生(shēng)異常綜合症（MDS）等。2018年5月國家(jiā)衛健委公布的《第一批罕見病目錄》中，範可(kě)尼貧血與地中海貧血均被收錄。
對于範可(kě)尼貧血的第一線治療是雄性激素療法和(hé)造血生(shēng)長因子療法，但(dàn)是隻有(yǒu)50%-75%的患者對藥物治療有(yǒu)反應。雄激素療法代表藥如羟甲烯龍（oxymetholone），在治療中通(tōng)常是羟甲烯龍聯合較小(xiǎo)量潑尼松，但(dàn)在治療期間(jiān)要注意肝功損害等毒副作(zuò)用問題；造血生(shēng)長因子如G-CSF和(hé)GM-CSF能改善造血，特别是對于中性粒細胞減少(shǎo)的患者，能增加其中性粒細胞絕對值，代表藥如首款口服血小(xiǎo)闆生(shēng)成素艾曲泊帕（Eltrombopag，Promacta，Revolade）。
造血幹細胞移植法（HSCT），特别是HLA匹配同胞供者異基因造血幹細胞移植法（MSDallo-HSCT）是治療範可(kě)尼貧血最有(yǒu)效方法，不僅能夠治愈範可(kě)尼貧血患者，也能預防并發症白血病的發生(shēng)，但(dàn)仍需要面對供體(tǐ)來(lái)源的問題。 目前，基因治療的研究正在火(huǒ)熱進行(xíng)中，臨床上(shàng)也亟需為(wèi)範可(kě)尼貧血患者開(kāi)發更有(yǒu)效的療法。
▲表4 處于臨床階段的部分範可(kě)尼貧血基因治療候選療法相對于其他的遺傳性血液疾病如血友(yǒu)病、地中海貧血等，基因療法用于範可(kě)尼貧血的研究相對較少(shǎo)，但(dàn)這也并不影(yǐng)響我們從科學理(lǐ)論的角度出發，去相信基因療法會(huì)成為(wèi)範可(kě)尼貧血等疾病的終結者。
研發基因療法用于治療範可(kě)尼貧血的代表公司：
Rocket是一家(jiā)多(duō)平台基因治療公司，應用成熟的慢病毒載體(tǐ)（LVV）和(hé)腺相關病毒載體(tǐ)（AAV）基因治療平台，開(kāi)發罕見的、毀滅性疾病的基因療法。
Rocket現有(yǒu)5項基因治療候選産品，其中4項基于LVV平台所開(kāi)發，1項基于AVV平台。目前進展最快的是用于治療範可(kě)尼貧血的基因療法RP-L102和(hé)用于促進白細胞粘附的基因療法RP-L201。其他的基因療法包括治療Danon病的RP-A501、治療丙酮酸激酶缺乏症（PKD）的RP-L301以及治療小(xiǎo)兒惡性骨硬化病（IMO）的RP-L401也均處在臨床試驗研究階段。
▲圖片來(lái)源：Rocket官方網站(zhàn)
StrideBio成立于2015年，是一家(jiā)專注于開(kāi)發基于腺相關病毒（AAV）基因療法的公司。StrideBio于2018年獲得(de)1570萬美元的A輪融資，在2021年3月，StrideBio又完成超額認購的B輪融資8150萬美元，該資金将用于進一步優化公司産品管線。
StrideBio利用其專有(yǒu)的STRIVE™平台，設計(jì)改造AAV載體(tǐ)，以呈現獨特的AAV衣殼，改進基因療法的組織特異性、轉導效率等。基于該技(jì)術(shù)，StrideBio與Takeda、Sarepta等公司展開(kāi)合作(zuò)，管線中進展最快的是治療範可(kě)尼貧血的基因療法STRX-110與治療尼曼匹克症C型的STRX-210。
▲圖片來(lái)源：Stridebio官方網站(zhàn)
另有(yǒu)消息稱，Abeona公司曾采用一種新型的基于CRISPR/Cas9基因編輯方法的療法ABO-301（AAV-FANCC）用于治療範可(kě)尼貧血，但(dàn)目前在該公司的研發管線中并未看到ABO-301的研究進展，其他渠道(dào)也未查到相關信息。
▲圖片來(lái)源：Abeona官方網站(zhàn)
國內(nèi)研究範可(kě)尼貧血進入臨床階段的是深圳市免疫基因治療研究院，目前正在招募志(zhì)願者中，這也該研究院基因治療血液遺傳疾病的第三個(gè)研究方向。
▲圖片來(lái)源：深圳市免疫基因治療研究院官方網站(zhàn)
基因療法除能用于治療血友(yǒu)病、地中海貧血、鐮狀細胞病及範可(kě)尼貧血等遺傳性血液疾病外，也有(yǒu)研究者利用基因技(jì)術(shù)治療血液腫瘤。
緻力于異體(tǐ)CAR-T療法開(kāi)發的法國生(shēng)物公司Cellectis開(kāi)發了一款用于治療急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）的UCART123，該療法通(tōng)過TALEN技(jì)術(shù)基因編輯異體(tǐ)T細胞，使之特異性靶向AML和(hé)母細胞性漿細胞樣樹(shù)突狀細胞腫瘤（Blastic Plasmacytoid Dendritic CellNeoplasm，BPDCN）細胞表面的CD123抗原而發揮作(zuò)用。2017年2月，UCART123獲得(de)美國FDA的IND批準，用于治療成為(wèi)第一款由FDA批準進入臨床試驗的此類産品，但(dàn)UCART123後續的臨床試驗并不順利。同年9月，臨床試驗中便出現了一個(gè)BPDCN的患者死亡事件，随後就被FDA叫停，并要求Cellectis在安全性上(shàng)重新設計(jì)，2個(gè)月後FDA才恢複該療法的臨床試驗，根據clinicaltrials.gov顯示，目前該療法仍處于1期臨床試驗階段。
▲圖片來(lái)源：Cellectis官方網站(zhàn)
不僅是Cellectis公司，Precision BioSciences/施維雅也開(kāi)發了CD19導向、同種異體(tǐ)嵌合抗原受體(tǐ)T細胞療法（CAR-T）PBCAR0191，用來(lái)治療晚期B細胞前體(tǐ)急性淋巴細胞白血病（B-ALL）。Precision通(tōng)過其專有(yǒu)的ARCUS®基因組編輯平台在體(tǐ)外對T細胞進行(xíng)修飾，在T細胞受體(tǐ)（TCR）位點插入CAR基因并同時(shí)敲除TCR，進行(xíng)體(tǐ)外擴增後再回輸至患者體(tǐ)內(nèi)以達到治療目的。基于該平台技(jì)術(shù)，Precision也構建了包括多(duō)個(gè)通(tōng)用型CAR-T免疫細胞療法和(hé)數(shù)個(gè)體(tǐ)內(nèi)基因校(xiào)正療法的管線。2019年3月，PBCAR0191正式開(kāi)啓了1期臨床試驗，适應症包括B-ALL和(hé)非霍奇金淋巴瘤，根據clinicaltrials.gov顯示，目前該療法處于1/2期臨床試驗階段。
▲圖片來(lái)源：Precision官方網站(zhàn)
除上(shàng)述Biotech之外，越來(lái)越多(duō)的大(dà)型制(zhì)藥公司正在積極投入到基因療法的布局中，通(tōng)過并購、合作(zuò)開(kāi)發等方式介入這一領域，獲得(de)強勁的競争力量。像文中提到的輝瑞、賽諾菲、諾華等公司就在血友(yǒu)病、地中海貧血等血液疾病領域與基因治療公司合作(zuò)開(kāi)發。
▲表5 部分大(dà)型制(zhì)藥企業在血液遺傳病領域的合作(zuò)情況
綜合來(lái)看，國外的基因治療行(xíng)業大(dà)步向前，國內(nèi)的企業也在快速追趕。就本篇內(nèi)容分析，全球開(kāi)展基因治療血液遺傳疾病臨床試驗研究最多(duō)的國家(jiā)是美國，大(dà)概占比65%，中國也在積極開(kāi)展，占比近20%，其他國家(jiā)如英國、意大(dà)利、西班牙、法國等也在進行(xíng)血液疾病的臨床研究，但(dàn)與美國和(hé)中國相比還(hái)是較為(wèi)落後；并且，這些(xiē)研究與開(kāi)發血液遺傳病基因療法的企業一半也是注冊在美國，還(hái)有(yǒu)約三分之一是中國企業，我國的基因行(xíng)業正逐漸興起。目前，美國的基因治療進展仍穩居首位，我國雖緊随其後，但(dàn)也有(yǒu)一定的距離，這有(yǒu)可(kě)能是長久以來(lái)，兩國在生(shēng)物領域這一大(dà)闆塊上(shàng)科研和(hé)技(jì)術(shù)的水(shuǐ)平、臨床治療經驗的積累以及政策監管的實施和(hé)投入等多(duō)方面差距導緻的。
在血液遺傳病的基因治療領域，僅有(yǒu)治療β 地中海貧血的Zynteglo獲EMA批準有(yǒu)條件上(shàng)市，其他進展較快的、有(yǒu)希望緊随其後上(shàng)市的屬适應症為(wèi)SCD的Zynteglo（β 地中海貧血獲批）、BioMairn的BMN270、Sangamo/輝瑞的SB-525，這些(xiē)産品均處于3期臨床試驗階段。國內(nèi)基因治療領域的研究雖在數(shù)目上(shàng)比較樂觀，但(dàn)臨床研究基本處在臨床前或1期臨床試驗階段，不過國內(nèi)的監管部門(mén)也随着這一技(jì)術(shù)的快速發展而不斷出台新的相關政策，以更加規範、全面的實施監管。基因療法也許會(huì)成為(wèi)中國實現彎道(dào)超車(chē)，拉近與國外生(shēng)物技(jì)術(shù)水(shuǐ)平距離的機會(huì)。在2020年10月，我國也迎來(lái)了首個(gè)CRISPR基因編輯療法臨床試驗申請(qǐng)，這一裏程碑事件也會(huì)激勵着越來(lái)越多(duō)國內(nèi)新興技(jì)術(shù)的企業取得(de)革命性的突破。
基因療法能夠從“根本”去解決問題，所以，該治療方案被認為(wèi)有(yǒu)望治愈傳統藥物不能解決的疾病。對于如血友(yǒu)病、地中海貧血、鐮狀細胞病等的血液遺傳疾病，基因療法是較為(wèi)理(lǐ)想治療方案，通(tōng)過改造缺陷基因達到徹底治愈疾病的目的；其他比較熱門(mén)的适應症還(hái)包括遺傳性眼部疾病如遺傳性視(shì)網膜疾病、遺傳性視(shì)神經病變等。随着技(jì)術(shù)的進步，基因療法将會(huì)在越來(lái)越多(duō)的适應症上(shàng)展現良好的治療效果，我們應持續關注該領域的發展。
