模拟天然T細胞信号的合成受體(tǐ)，正在被用于癌症、自身免疫和(hé)感染的免疫治療。嵌合抗原受體(tǐ)(CARs)、嵌合共刺激受體(tǐ)和(hé)工程T細胞受體(tǐ)(TCRs)等通(tōng)過将基因轉導入T細胞，以特異性重定向T細胞，啓動效應T細胞活化，促進T細胞增殖及效應功能。
其中應用最成功的是CARs，它由細胞外抗原特異性單鏈可(kě)變免疫球蛋白片段(scFv)，融合到T細胞胞內(nèi)活化信号結構域。CARs展現出良好的抗腫瘤效應，但(dàn)也引起威脅生(shēng)命的細胞因子風暴及神經毒性，這些(xiē)均與激活的胞內(nèi)結構域信号相關。
CAR的基本結構及共刺激結構域（文獻1）
TCR被激活後，連接在TCR的CD3𝜀，𝛾鏈上(shàng)的ITAM發生(shēng)磷酸化。結合來(lái)自于共刺激分子及細胞因子的信号，改變T細胞轉錄程序，誘導增殖，促進細胞毒性功能，刺激細胞因子釋放。
CARs則将CD3 和(hé)共刺激分子CD28或者4-1BB結合在一起。無論是CD28/CD3CAR-T還(hái)是4-1BB/CD3CAR-T均取得(de)了很(hěn)好的效果，但(dàn)是二者的細胞行(xíng)為(wèi)學還(hái)是有(yǒu)很(hěn)大(dà)差别。CD28/CD3 CAR-T在輸注後的7天開(kāi)始劇(jù)烈增殖，但(dàn)很(hěn)少(shǎo)能夠持續存留60天以上(shàng)。4-1BB/CD3CAR-T在輸注後7-14天達到峰值，之後可(kě)以持續存留數(shù)月。4-1BB/CD3 CARs有(yǒu)更大(dà)的線粒體(tǐ)質量，細胞更多(duō)表現記憶表型，在慢性抗原刺激下可(kě)以長時(shí)間(jiān)保留效應功能。
CD28/CD3和(hé)4-1BB/CD3CART細胞的表型、功能及存留時(shí)間(jiān)的差異，由哪些(xiē)機制(zhì)決定?
CAR信号通(tōng)路及功能（文獻2）
通(tōng)過CD28/CD3 CAR和(hé)4-1BB/CD3CAR的活化信号，會(huì)産生(shēng)幾乎相同的蛋白質磷酸化事件( PLC-γ1 、ZAP-70、CAR-CD3 pTyr142等磷酸化)，提示二者使用了相同的信号通(tōng)路。
信号通(tōng)路磷酸化（文獻3）
雖然二者使用相同的信号通(tōng)路，但(dàn)是質譜定量結果顯示：CD28/ CD3引起磷酸化水(shuǐ)平，均顯著高(gāo)于4-1BB/ CD3。
質譜定量磷酸化動力學（文獻3）
在活化marker（CD69
