本周，來(lái)自哈佛-麻省理(lǐ)工學院Broad研究所等六所頂級研究機構的科學家(jiā)們，又幹了一件大(dà)事情。
由金鑫和(hé)Todd R. Golub領銜的研究團隊，給500個(gè)人(rén)類癌症細胞系打上(shàng)了特殊的标簽，研究了它們的轉移相關特征，創建了有(yǒu)史以來(lái)第一張關于不同癌症如何擴散的地圖——MetMap[1]。
相關數(shù)據可(kě)以幫助科學家(jiā)發現癌症轉移的新細節，更深入地了解是什麽驅動了癌症的轉移，為(wèi)什麽一些(xiē)癌症比其他癌症擴散得(de)更兇猛，以及如何用新的癌症藥物潛在地減緩或阻止轉移這一緻命的過程。
相關研究成果以封面報道(dào)的形式，刊登在頂級期刊《自然》上(shàng)。Todd R. Golub是通(tōng)訊作(zuò)者，金鑫是共同通(tōng)訊作(zuò)者和(hé)第一作(zuò)者。
《自然》的封面
絕大(dà)多(duō)數(shù)的癌症相關死亡，是癌細胞的擴散轉移導緻的。
時(shí)至今日，我們對癌症轉移的了解仍非常有(yǒu)限。幾乎沒有(yǒu)辦法确定某個(gè)癌症是否會(huì)轉移；如果轉移，擴散的程度如何，會(huì)波及哪些(xiē)組織或器(qì)官，也很(hěn)難判斷。
人(rén)類癌細胞系一直是科學家(jiā)主要的研究對象，為(wèi)人(rén)類對抗癌症立下汗馬功勞。研究人(rén)員認為(wèi)，可(kě)以利用人(rén)類癌細胞系，結合異種移植模型，研究數(shù)百個(gè)人(rén)類癌細胞系的器(qì)官特異性轉移潛能，促進人(rén)類對癌細胞轉移有(yǒu)更深入的認知。
然而，由于人(rén)類癌細胞系數(shù)量衆多(duō)，逐個(gè)完成體(tǐ)內(nèi)測試的話(huà)，一方面是費時(shí)、費力、費錢(qián)，另一方面實驗過程中的變量不易控制(zhì)。
因此，金鑫和(hé)Todd R. Golub提出了一個(gè)新的高(gāo)通(tōng)量研究方法。
他們先給每一個(gè)癌細胞系做(zuò)了DNA條形碼标記，然後将所有(yǒu)需要研究的癌細胞系混合在一起，注射到免疫缺陷小(xiǎo)鼠體(tǐ)內(nèi)。五周之後，再采集小(xiǎo)鼠不同組織或器(qì)官的樣本，完成高(gāo)通(tōng)量測序，看看不同的組織或器(qì)官中各種DNA條碼的量。
從理(lǐ)論上(shàng)講，通(tōng)過這種方法可(kě)以了解不同癌細胞系的轉移偏好性以及擴散路徑。這個(gè)研究思路看上(shàng)去簡單，不過金鑫博士研究的可(kě)是500個(gè)癌細胞系，難度和(hé)工作(zuò)量可(kě)想而知。
研究方法
金鑫博士先用4個(gè)乳腺癌細胞系檢驗了他的想法，證實可(kě)行(xíng)性之後，又在21個(gè)基底樣乳腺癌細胞系中進一步證實該方法的可(kě)靠性。
從目前已經發表的研究成果來(lái)看，基底樣乳腺癌在患者中具有(yǒu)多(duō)樣化的轉移能力[2]。金鑫博士的研究得(de)到了一緻的結論：21個(gè)癌細胞系的轉移模式多(duō)樣。
例如，MDAMB231等廣泛轉移定植，HCC1954主要入侵大(dà)腦(nǎo)，HCC1143等完全不轉移 。值得(de)注意的是編号為(wèi)BT20的癌細胞系，在多(duō)個(gè)器(qì)官中被檢測到，但(dàn)在所有(yǒu)器(qì)官中的豐度都很(hěn)低(dī)，這反映了它有(yǒu)定植能力，但(dàn)沒有(yǒu)擴張能力。
21個(gè)乳腺癌細胞系的轉移圖譜
乳腺癌細胞系的研究數(shù)據，證實了上(shàng)述研究思路的可(kě)行(xíng)性。于是，金鑫博士将這種方法應用于跨越21個(gè)癌種的503個(gè)癌細胞系，以構建一個(gè)全系癌細胞轉移圖譜（MetMap）。
而且為(wèi)了檢驗轉移圖譜數(shù)據集的穩定性，金鑫博士等還(hái)特地構建了兩種不同細胞系模式：一個(gè)是給模式小(xiǎo)鼠一次性注射498個(gè)癌細胞系（MetMap500）；另一個(gè)是注射5個(gè)癌種的各25個(gè)癌細胞系，累計(jì)125個(gè)癌細胞系（MetMap125）。
研究人(rén)員發現，無論是改變注射的癌細胞數(shù)量，還(hái)是改變測試小(xiǎo)鼠年齡和(hé)隊列大(dà)小(xiǎo)，得(de)出的結果都沒有(yǒu)随這些(xiē)參數(shù)發生(shēng)大(dà)幅變化。這一方面說明(míng)癌細胞轉移潛力的相關性很(hěn)強，另一方面表明(míng)該方法是非常穩健。
研究方法穩定
那(nà)麽通(tōng)過這種方法取得(de)的數(shù)據是否反映了癌症在人(rén)體(tǐ)內(nèi)的轉移行(xíng)為(wèi)呢？
為(wèi)了解答(dá)這個(gè)問題，金鑫博士分析了細胞系的現有(yǒu)臨床注釋。基于此，他們發現癌細胞轉移的潛能與癌症的類型、來(lái)自原發竈還(hái)是轉移竈，以及患者的年齡相關；與患者的性别、人(rén)種沒有(yǒu)相關性。
例如，黑(hēi)色素瘤和(hé)胰腺癌在人(rén)體(tǐ)內(nèi)傾向于轉移[3]，金鑫博士在研究中也觀察到了同樣的傾向。相比之下，來(lái)源于腦(nǎo)腫瘤的細胞系一般是非轉移性的，之前的基礎研究也發現它們确實有(yǒu)不易發生(shēng)血源性擴散的傾向[4，5]。其他還(hái)有(yǒu)很(hěn)多(duō)類似的一緻結論，我這裏就不再一一列舉。
有(yǒu)一個(gè)出乎意料的現象是：癌細胞的轉移潛能降低(dī)與患者年齡增加之間(jiān)竟然存在相關性。對于這一點，研究人(rén)員表示需要進一步的研究确定。
癌細胞的轉移潛能與年齡之間(jiān)的關系
此外，金鑫博士等還(hái)發現，癌細胞系的轉移潛能并不能簡單地用體(tǐ)外增殖速度或突變負擔來(lái)解釋，這表明(míng)轉移的背後應該還(hái)有(yǒu)更精妙的分子機制(zhì)不為(wèi)人(rén)所知。
為(wèi)了進一步揭示背後的分子機制(zhì)，金鑫博士等以乳腺癌及其腦(nǎo)轉移為(wèi)研究切入點，從體(tǐ)細胞突變、DNA拷貝數(shù)變異、轉錄組、代謝組、CRISPR-Cas9功能性基因組全面篩選等角度，深入展開(kāi)了研究。
經過層層深入分析，金鑫博士等逐漸發現乳腺癌細胞系的腦(nǎo)轉移潛能與脂質合成之間(jiān)有(yǒu)很(hěn)強的相關性。代謝組分析發現，高(gāo)腦(nǎo)轉移癌細胞中膽固醇種類的水(shuǐ)平增加，三酰甘油（TAGs）水(shuǐ)平的全面下降。相比之下，非腦(nǎo)轉移癌細胞的TAGs水(shuǐ)平較高(gāo)。
實際上(shàng)，大(dà)腦(nǎo)也不是将脂肪酸作(zuò)為(wèi)TAGs儲存，而是積累專門(mén)的脂質來(lái)支持神經活動和(hé)大(dà)腦(nǎo)功能[6，7]。
不同組織器(qì)官的脂類水(shuǐ)平
研究人(rén)員認為(wèi)，這種現象背後的可(kě)能原因是，其他組織中富含的TAGs等在大(dà)腦(nǎo)中并不豐富，乳腺癌細胞要想在大(dà)腦(nǎo)微環境中生(shēng)存，它們必須通(tōng)過其他途徑獲取脂質，這符合種子與土壤假說[8]。
通(tōng)過CRISPR-Cas9功能性基因組全面篩選的方法，金鑫博士等發現介導上(shàng)述脂代謝狀态變化的是轉錄因子SREBF1。SREBF1的敲除會(huì)導緻癌細胞內(nèi)TAGs水(shuǐ)平增加，膽固醇等的水(shuǐ)平下降。
基于以上(shàng)的遺傳、代謝、轉錄組和(hé)功能基因組證據，不難發現SREBF1介導的脂質代謝與乳腺癌的腦(nǎo)轉移之間(jiān)存在關聯。後續研究還(hái)發現，SREBF1不是癌細胞播種必需的，而是在癌細胞在大(dà)腦(nǎo)微環境中增殖所必需的。
一個(gè)藥物研發的新方向就這樣出現了。
總的來(lái)說，金鑫和(hé)Todd R. Golub領銜的研究團隊首次構建了500個(gè)人(rén)類癌細胞系的轉移圖譜，證明(míng)了研究方法的可(kě)行(xíng)性和(hé)有(yǒu)效性，還(hái)以乳腺癌腦(nǎo)轉移為(wèi)例，為(wèi)新藥研發找到了新靶點。
參考文獻：