圖1：兩名患者的取樣分布
盡管新冠疫情給大(dà)家(jiā)的研究工作(zuò)帶來(lái)了諸多(duō)不便，但(dàn)回顧 2020 年，國內(nèi)免疫學界還(hái)是給大(dà)家(jiā)帶來(lái)了不少(shǎo)令人(rén)印象深刻的工作(zuò) —— 腫瘤免疫的繼續推進、神經免疫的開(kāi)創發現、免疫在新冠研究中的大(dà)放異彩……
嵌合抗原受體(tǐ) T 細胞（CAR-T）療法為(wèi)人(rén)類戰勝癌症帶來(lái)勝利曙光。然而，CAR-T 治療卻會(huì)帶來(lái)嚴重的副作(zuò)用 —— 炎症因子風暴（Cytokine release syndrome，CRS）。
2020 年 1 月 17 日，中國醫(yī)學科學院北京協和(hé)醫(yī)學院黃波教授團隊在 Science Immunology 上(shàng)發表了題為(wèi) Gasdermin E-mediated target cell pyroptosis by CAR T cells triggers cytokine release syndrome 的研究成果 (1) ，引起行(xíng)業內(nèi)外廣泛的關注！
圖片來(lái)源：Science Immunology
這項研究發現 CAR-T 細胞通(tōng)過釋放顆粒酶 B 快速激活靶細胞中的 caspase 3。活化的 caspase 3 可(kě)切割活化 GSDME（GSDME 是在 B 白血病和(hé)其他靶細胞中高(gāo)表達的一種打孔蛋白，是細胞焦亡的執行(xíng)蛋白之一），進而導緻大(dà)面積的細胞焦亡的發生(shēng)。
細胞焦亡釋放的因子會(huì)激活巨噬細胞中的 caspase 1，進而切割活化 GSDMD，從而導緻細胞因子的釋放和(hé)随後的 CRS 的發生(shēng)。
發燒是一種在感染和(hé)損傷時(shí)産生(shēng)的生(shēng)理(lǐ)反應。通(tōng)常認為(wèi)适當程度的發燒有(yǒu)助于提高(gāo)生(shēng)物體(tǐ)抵抗病原體(tǐ)的能力，提高(gāo)存活率。然而發燒也是許多(duō)自身免疫性疾病的共同臨床症狀，臨床上(shàng)有(yǒu)大(dà)約 20% 原因不明(míng)的發燒患者後期被診斷出罹患自身免疫疾病，提示發燒在自身免疫性疾病中可(kě)能具有(yǒu)緻病作(zuò)用。
圖片來(lái)源：Immunity
2020 年 2 月 11 日，清華大(dà)學醫(yī)學院董晨院士團隊在 Immunity 上(shàng)發表題為(wèi) Febrile temperature critically controls the differentiation and pathogenicity of T helper 17 cells 的研究論文 (2)。
該研究首次揭示發燒和(hé) T 細胞免疫應答(dá)以及自身免疫疾病的相關性，發現發燒能特異性地增強 Th17 細胞分化及 IL-17 的表達，提升其緻炎能力，加重 Th17 細胞相關的小(xiǎo)鼠模型自身免疫疾病症狀。這一調節機制(zhì)可(kě)能成為(wèi)治療人(rén)類自身免疫性疾病的潛在靶标。
圖片來(lái)源：Immunity
腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），尤其是 T 細胞，在癌症治療時(shí)對于控制(zhì)腫瘤進展至關重要。然而，腫瘤浸潤的 B 細胞在抗腫瘤免疫中的作(zuò)用，特别是在控制(zhì)腫瘤進展中的作(zuò)用仍有(yǒu)很(hěn)大(dà)的争議。
2020 年 3 月 5 日，中山(shān)大(dà)學蘇士成團隊在 Cell 上(shàng)發表了題為(wèi) Complement Signals Determine Opposite Effects of B Cells in Chemotherapy-Induced Immunity 的研究論文 (3)。
圖片來(lái)源：Cell
這項研究證明(míng)了化療誘導的補體(tǐ)信号促進了 ICOSL+ B 細胞的生(shēng)成，進而增強了腫瘤特異性 T 細胞的反應。然而，CD55 高(gāo)表達的腫瘤會(huì)抑制(zhì)這一作(zuò)用的産生(shēng)，因此 CD55 可(kě)能成為(wèi)在癌症治療中增強 B 細胞介導的抗腫瘤免疫反應的治療靶标。
圖片來(lái)源：Cell
2020 年 4 月 17 日，北京生(shēng)命科學研究所邵峰院士課題組在 Science 發表了題為(wèi) Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells 的研究成果，再次刷新了我們對焦亡的認識 (4)。
圖片來(lái)源：Science
這項發現改寫了焦亡隻能經 Caspase 活化的定論，首次揭示了細胞毒性淋巴細胞所分泌的顆粒酶 A（Granzyme A）通(tōng)過切割 Gasdermin B (GSDMB) 以誘發細胞焦亡的重要機制(zhì)。這一發現對經典免疫學教科書(shū)中「細胞毒性淋巴細胞誘導靶細胞發生(shēng)凋亡」的認知進行(xíng)了重要的補充。
圖片來(lái)源：Science
此外，這項研究還(hái)證實了 Granzyme A-GSDMB 通(tōng)路在機體(tǐ)的抗腫瘤免疫過程中的重要作(zuò)用，為(wèi)腫瘤免疫提供了新思路。
2020 年 4 月 29 日，清華大(dà)學醫(yī)學院免疫學研究所祁海課題組、上(shàng)海科技(jì)大(dà)學胡霁課題組、清華大(dà)學麥戈文腦(nǎo)科學研究所鍾毅課題組在 Nature 合作(zuò)發表題為(wèi) Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation（受行(xíng)為(wèi)影(yǐng)響的腦(nǎo)活動調控體(tǐ)液免疫應答(dá)）的研究成果 (5)。
圖片來(lái)源：Nature
該研究通(tōng)過小(xiǎo)鼠模型發現了一條從大(dà)腦(nǎo)杏仁核和(hé)室旁核 CRH 神經元到脾內(nèi)的神經通(tōng)路；這條通(tōng)路促進疫苗接種引起的抗體(tǐ)免疫應答(dá)，并可(kě)通(tōng)過響應軀體(tǐ)行(xíng)為(wèi)刺激對免疫應答(dá)進行(xíng)不同調控。
據悉，這是迄今發現的第一條解剖學明(míng)确、由神經信号傳遞而非內(nèi)分泌激素介導的、中樞神經對适應性免疫應答(dá)進行(xíng)調控的通(tōng)路，它的發現為(wèi)神經免疫學研究拓展出了一個(gè)新方向。
圖片來(lái)源：Nature
本文的通(tōng)訊作(zuò)者祁海教授猜測，未來(lái)通(tōng)過神經免疫學的進一步研究，應該可(kě)能在特定神經元、神經環路水(shuǐ)平定量描述、評價不同鍛煉方式、不同軀體(tǐ)運動形式、乃至不同「冥想」、 「禅修」過程對免疫系統的影(yǐng)響，從而給我們為(wèi)加強「免疫力」而正确選擇鍛煉或其它修行(xíng)方式提供更明(míng)确的科學依據。這是他題圖「勤動」所表達的願景。
題圖：「勤動」與增強免疫的中樞神經核團與環路
圖片來(lái)源：清華大(dà)學醫(yī)學院
有(yǒu)趣的是，這項研究還(hái)被寫入了 2020 年山(shān)東卷的高(gāo)考題，大(dà)家(jiā)看看自己還(hái)會(huì)做(zuò)嗎？（參考答(dá)案請(qǐng)見評論區(qū)～）
圖片來(lái)源：2020 年山(shān)東高(gāo)考生(shēng)物試卷
中性粒細胞胞外誘捕網（neutrophil extracellular traps，NETs）是中性粒細胞活化時(shí)釋放的胞外網狀結構，它由包裹着對微生(shēng)物有(yǒu)毒的酶的 DNA 網絡組成。越來(lái)越多(duō)的證據表明(míng)，NETs 介導癌細胞的侵襲特性的增強，但(dàn)是它們如何促進轉移仍然是未知的。
2020 年 6 月 11 日，中山(shān)大(dà)學中山(shān)醫(yī)學院宋爾衛院士、蘇士成教授團隊在 Nature 上(shàng)在線發表了題為(wèi) DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25 的研究成果 (6)。該研究發現 腫瘤細胞膜上(shàng)的蛋白 CCDC25 可(kě)作(zuò)為(wèi) NET-DNA 受體(tǐ)感知胞外 DNA，進而介導腫瘤轉移的發生(shēng)；監測血液樣本中的 NET-DNA 可(kě)能作(zuò)為(wèi)評估腫瘤患者預後的一種方法。
圖片來(lái)源：Nature
先前的研究認為(wèi) NET 依賴肝轉移是通(tōng)過 NET 物理(lǐ)捕獲「路人(rén)」癌細胞的間(jiān)接機制(zhì)引起的，在這篇研究中作(zuò)者首次發現 NET-DNA 可(kě)發揮類似趨化因子的作(zuò)用來(lái)趨化癌細胞的定向移動。
腫瘤細胞膜上(shàng)的蛋白 CCDC25 可(kě)作(zuò)為(wèi) NET-DNA 受體(tǐ)感知胞外 DNA，進而介導腫瘤轉移的發生(shēng)。
圖片來(lái)源：Nature
在臨床上(shàng)，乳腺癌和(hé)結腸癌患者的肝轉移竈中存在大(dà)量 NETosis，血液中 NETs 水(shuǐ)平的升高(gāo)可(kě)以作(zuò)為(wèi)預測早期乳腺癌患者肝轉移風險的生(shēng)物标志(zhì)物。在體(tǐ)內(nèi)小(xiǎo)鼠模型中，靶向 CCDC25 減少(shǎo)了 NET 介導的遠處轉移的形成，表明(míng) CCDC25 可(kě)能作(zuò)為(wèi)治療腫瘤轉移的潛在靶點。
2020 年 7 月 30 日，中科院分子細胞科學卓越創新中心許琛琦團隊，北京大(dà)學醫(yī)學部黃超蘭團隊以及加州大(dà)學聖地亞哥(gē)分校(xiào)的惠恩夫團隊在 Cell 上(shàng)合作(zuò)發表了題為(wèi) Multiple Signaling Roles of CD3ε and Its Application in CAR-T Cell Therapy 的研究論文 (7)。該研究從 T 細胞信号轉導的基礎研究出發，提出了 CAR-T 細胞治療的新方法。
圖片來(lái)源：Cell
這項研究發現在傳統的嵌合抗原受體(tǐ)（chimeric antigen receptor， CAR）中引入 CD3ε 可(kě)以提高(gāo) CAR-T 細胞的存活，從而提高(gāo)抗腫瘤效果并能減輕過多(duō)細胞因子分泌造成的副作(zuò)用。
圖片來(lái)源：Cell
（裝載了 CD3ε 的 CAR-T 細胞）裝配了新型發動機的升級版鏟車(chē)相比原版鏟車(chē)（28Z CAR-T 細胞）續航更久（細胞生(shēng)長持續性更好），排放更低(dī)（細胞因子分泌更少(shǎo)），具有(yǒu)更強的清除腫瘤活性。
2020 年 8 月 24 日，北京大(dà)學生(shēng)命科學學院蔣争凡團隊與解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心生(shēng)物治療科韓為(wèi)東團隊在 Cell Research 上(shàng)合作(zuò)發表了題為(wèi) Manganese is critical for antitumor immune responses via cGAS-STING and improves the efficacy of clinical immunotherapy 的研究成果 (8)。
圖片來(lái)源：Cell Research
在本研究中，蔣争凡實驗室發現 Mn2 + 可(kě)有(yǒu)效激活人(rén)或小(xiǎo)鼠細胞的 cGAS-STING 通(tōng)路，顯著促進抗原遞呈細胞對于腫瘤抗原的遞呈能力，從而增強細胞毒性 T 細胞對腫瘤細胞的殺傷作(zuò)用。
韓為(wèi)東團隊已完成的「錳免療法」I 期臨床結果顯示，針對多(duō)種複發難治或進展期上(shàng)皮源腫瘤，Mn2 + 聯合 PD-1 抑制(zhì)劑方案表現出了令人(rén)欣喜的顯著療效（客觀緩解率達 45.5%，疾病控制(zhì)率達 90.9%）。
圖片來(lái)源：Cell Research 封面
由于錳的儲備量巨大(dà)，二價錳溶液的制(zhì)備簡單、成本低(dī)廉，它的運輸、儲存非常方便，這些(xiē)優點使得(de)「錳免療法」容易得(de)到應用并可(kě)顯著降低(dī)腫瘤治療成本，造福于患者和(hé)國家(jiā)。
2020 年 4 月 16 日，北京大(dà)學張澤民課題組聯合北京大(dà)學人(rén)民醫(yī)院申占龍課題組以及多(duō)位美國科學家(jiā)，在 Cell 上(shàng)發表了題為(wèi) Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer 的研究論文 (9)。該研究在單細胞水(shuǐ)平對結直腸癌患者及小(xiǎo)鼠模型的腫瘤微環境進行(xíng)了系統性的刻畫(huà)和(hé)比較， 揭示了兩種靶向髓系細胞的免疫治療策略潛在的作(zuò)用機理(lǐ)。
圖片來(lái)源：Cell
2020 年 12 月 23 日，複旦大(dà)學樊嘉、楊欣榮團隊聯合華大(dà)基因劉石平及吳靓，在 Cell 上(shàng)發表了題為(wèi) Single-cell landscape of the ecosystem in early-relapse hepatocellular carcinoma 的研究論文 (10)。運用單細胞全長轉錄組測序技(jì)術(shù)，對肝癌原發腫瘤和(hé)早期複發腫瘤的免疫微生(shēng)态系統做(zuò)出了系統性的刻畫(huà)， 在單細胞水(shuǐ)平上(shàng)揭示了早期複發肝癌特征性免疫圖譜和(hé)免疫逃逸機制(zhì)。
圖片來(lái)源：Cell
2020 年 5 月 18 日，北京大(dà)學謝曉亮團隊聯合多(duō)家(jiā)單位在 Cell 發表題為(wèi) Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-Throughput Single-Cell Sequencing of Convalescent Patients’ B Cells 的研究論文 (11)。
圖片來(lái)源：Cell
這項研究利用高(gāo)通(tōng)量單細胞 RNA 和(hé) VDJ 測序技(jì)術(shù)，從恢複期患者的抗原富集 B 細胞中快速鑒定出新冠病毒中和(hé)單克隆抗體(tǐ)。在小(xiǎo)鼠模型中，該抗體(tǐ)表現出較強的治療和(hé)預防效果。中和(hé)抗體(tǐ)被篩出來(lái)了，特效藥還(hái)會(huì)遠嗎？
三分鍾看懂新冠病毒中和(hé)抗體(tǐ)篩選 視(shì)頻來(lái)源：BIOPIC & 混知
2020 年 5 月 22 日，軍事科學院的陳薇院士團隊在 Lancet 發表了 Ad5 腺病毒載體(tǐ)新冠疫苗臨床試驗結果： Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial(12)。
這是首個(gè)公開(kāi)發表的經同行(xíng)評議的新冠病毒疫苗臨床試驗結果，其數(shù)據顯示該疫苗安全且耐受性良好，能夠在人(rén)體(tǐ)內(nèi)誘導針對新冠病毒的免疫應答(dá)，是新冠疫苗研發中的裏程碑式進展。
圖片來(lái)源：Lancet
限于篇幅，還(hái)有(yǒu)很(hěn)多(duō)令人(rén)印象深刻的研究沒能在這篇文章中一起整理(lǐ)出來(lái)，大(dà)家(jiā)還(hái)有(yǒu)什麽印象深刻的研究，歡迎在評論區(qū)留言哦 ~
新的一年，期待有(yǒu)更多(duō)的精彩研究！
參考文獻：