不久前，學術(shù)經緯曾向讀者朋友(yǒu)們介紹過頂尖學術(shù)期刊《自然》發表的一組重磅研究，同期刊發的三篇論文共同發現，癌細胞和(hé)神經細胞竟可(kě)以形成所謂的“突觸”連接直接相互作(zuò)用，從而促進緻命腦(nǎo)瘤的生(shēng)長，并且讓癌細胞變得(de)更具侵襲性。這一事實和(hé)其他一些(xiē)證據強有(yǒu)力地表明(míng)，神經元是腫瘤微環境的關鍵組成部分。
那(nà)麽，好好兒的神經細胞，怎麽會(huì)在腫瘤微環境裏生(shēng)長并為(wèi)虎作(zuò)伥呢？今天，《自然》在線發表的一篇新論文中，來(lái)自德克薩斯大(dà)學MD安德森(sēn)癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）的一支科研團隊挑戰了這一難題，揭示出腫瘤是如何劫持神經元來(lái)促進自身生(shēng)長的。這一發現也為(wèi)新的抗癌療法提供了線索。
這支研究團隊主攻頭頸外科，大(dà)部分發生(shēng)在口腔、咽喉、鼻腔等部位的各類腫瘤被歸為(wèi)頭頸癌。像吸煙、飲酒、嚼槟榔等都會(huì)加大(dà)罹患頭頸癌的風險。
根據外科醫(yī)生(shēng)們在臨床上(shàng)的觀察，當切除的頭頸癌腫瘤包含很(hěn)多(duō)神經末梢時(shí)，往往患者病情惡化程度更高(gāo)，複發率更高(gāo)，生(shēng)存率更短(duǎn)。頭頸外科主任、本次研究的共同通(tōng)訊作(zuò)者JeffreyMyers醫(yī)學博士說：“但(dàn)我們不清楚是腫瘤生(shēng)長在了神經中，還(hái)是神經生(shēng)長在了腫瘤中，以及是什麽信号推動了它們的相互作(zuò)用。”
利用四種不同的口腔癌小(xiǎo)鼠模型，并比對從癌症患者活組織檢查得(de)到的臨床數(shù)據，研究人(rén)員首先發現，p53缺陷的腫瘤比野生(shēng)型p53的腫瘤形成更多(duō)的神經元。p53蛋白與癌症關系非常密切，正常情況下起抑癌作(zuò)用，可(kě)一旦發生(shēng)突變，反而促進癌症發展。編碼p53的基因TP53是頭頸癌中最常見的突變基因。
p53缺陷的癌細胞促進神經元生(shēng)長（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
在過去，科學家(jiā)們了解到腫瘤細胞會(huì)釋放囊泡與鄰近細胞溝通(tōng)。此次經過分析，研究人(rén)員發現，當細胞內(nèi)有(yǒu)表達正常的p53時(shí)，分泌的囊泡含有(yǒu)一種微RNA（miRNA），可(kě)以阻止鄰近神經元增殖。然而，突變p53的癌細胞分泌的囊泡中缺少(shǎo)這種miRNA，于是會(huì)促成新神經元的形成。
“過去我們以為(wèi)神經隻是随機擴散進入腫瘤，現在看來(lái)完全不是這樣。”第一作(zuò)者Moran Amit博士總結說。
突變p53癌細胞通(tōng)過囊泡內(nèi)容物操縱鄰近的神經元（圖片來(lái)源：參考資料[2]）
更有(yǒu)意思的是，科學家(jiā)們發現，突變p53癌細胞釋放的信号不僅讓周圍神經元增多(duō)，竟然還(hái)會(huì)讓神經元發生(shēng)功能變化。具體(tǐ)來(lái)說，它們讓神經元變成了腎上(shàng)腺素能神經元，分泌去甲腎上(shàng)腺素來(lái)幫助癌細胞維持生(shēng)長。
觀察到腎上(shàng)腺素能神經元被癌細胞利用的現象後，科學家(jiā)們想到了一條抗癌治癌的新思路：試試治療高(gāo)血壓的藥物！這是因為(wèi)，有(yǒu)一些(xiē)治療高(gāo)血壓或是心律不齊的處方藥，比如卡維地洛（carvedilol），正是通(tōng)過阻斷腎上(shàng)腺素能受體(tǐ)來(lái)起作(zuò)用的。事實上(shàng)，過去也有(yǒu)一些(xiē)流行(xíng)病學的分析表明(míng)，使用卡維地洛與降低(dī)某些(xiē)癌症的發病風險有(yǒu)關。
這個(gè)設想随後在口腔癌小(xiǎo)鼠身上(shàng)得(de)到初步驗證。當小(xiǎo)鼠接受p53缺陷的腫瘤細胞移植後，用卡維地洛阻斷腎上(shàng)腺素能信号通(tōng)路，可(kě)以有(yǒu)效減緩腫瘤生(shēng)長。這或許為(wèi)靶向腫瘤提供了一種新的治療工具。
阻斷腎上(shàng)腺素能信号減緩p53突變的癌細胞生(shēng)長（圖片來(lái)源：參考資料[2]）
1）80%以上(shàng)試驗在中國和(hé)美國開(kāi)展
《自然》對這項研究的重要性給予了很(hěn)高(gāo)的評價。專文評述指出，p53突變不僅在頭頸癌中常見，也是在很(hěn)多(duō)其他類型癌症中常發生(shēng)的重要突變，比如60%的結腸癌、50%-80%的肺癌和(hé)95%的卵巢癌。許多(duō)科研人(rén)員正在針對p53突變設計(jì)抗癌藥物，而根據這項研究，“值得(de)檢驗的是，同時(shí)使用卡維地洛和(hé)針對突變p53的藥物或許能更有(yǒu)效地治療緻命癌症。”
題圖來(lái)源：123RF 參考資料： [1] Moran Amit et al., (2020) Loss of p53 drives neuron reprogramming in head and neck cancer. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-1996-3
