任何細胞執行(xíng)其功能,以及存活下去都需要能量代謝,T細胞自然也不例外。
葡萄糖參與糖酵解和(hé)氧化磷酸化。糖酵解發生(shēng)在細胞質中,将葡萄糖轉化為(wèi)丙酮酸(産生(shēng)兩個(gè)分子 ATP),繼而轉化為(wèi)乳酸或乙酰輔酶A (在線粒體(tǐ)中)。 脂肪酸代謝也會(huì)産生(shēng)乙酰輔酶A。
乙酰輔酶A随後進入三羧酸(TCA)循環,并通(tōng)過氧化磷酸化産生(shēng)ATP。
除了葡萄糖代謝, 免疫細胞可(kě)以利用TCA循環機制(zhì),通(tōng)過代謝谷氨酰胺來(lái)産生(shēng)能量等。除了産生(shēng)能量,各種中間(jiān)分子還(hái)是合成脂質,核酸和(hé)非必需氨基酸的前體(tǐ)。
TCR結合之後,T細胞啓動合成代謝,從靜息狀态進入激活,增殖。線粒體(tǐ)生(shēng)物合成,提供能量供效應T細胞。此過程中PI3k-AKT-mTORC活化, 誘導T細胞代謝重編程,從脂肪酸氧化和(hé)丙酮酸氧化轉為(wèi)糖酵解和(hé)谷氨酰胺分解。 并産生(shēng)中間(jiān)産物:核苷酸, 氨基酸和(hé)脂肪酸 。
T細胞活化後的分化,受到MYC(通(tōng)過mTORC調控代謝)的調控。高(gāo)表達MYC的細胞分化為(wèi)效應T細胞,低(dī)表達MYC的細胞分化為(wèi)記憶樣T細胞。
糖酵解是T細胞活化後所需的主要代謝通(tōng)路(Warburg effect:從氧化磷酸化轉化為(wèi)糖酵解)。T細胞增殖需要線粒體(tǐ)代謝,産生(shēng)ATP給生(shēng)物合成,信号通(tōng)路,産生(shēng)ROS,激活NFAT(IL-2産生(shēng)的關鍵轉錄因子)等。
naive CD4+T 細胞激活後,分化為(wèi)效應T細胞亞群: TH1,TH2,TH17,TFH等,他們根據功能需要使用不同的代謝途徑。mTORC依然是最主要的調節通(tōng)路。
mTORC1活性對于TH1,TH17, CD8+T分化極其重要。
mTORC1-mTORC2活性則對TH2和(hé)TFH重要。
一些(xiē)T細胞分化重要的調節分子,也被證實參與了代謝通(tōng)路,如:ICOS(
inducible T cell co-stimulator);GLUT1( glucose transporter 1);IRF4(interferon regulatory factor 4 ),BCL6。
效應T細胞需要糖酵解,GLUT1在其中有(yǒu)重要作(zuò)用。
效應T細胞的命運受到葡萄糖代謝調控分子(HIF1α和(hé)PDH)的調節。
丙酮酸生(shēng)成後(糖酵解的最後一步),丙酮酸通(tōng)過乳酸脫氫酶(LDH)轉化為(wèi)乳酸,通(tōng)過PDH轉化乙酰輔酶A進入線粒體(tǐ)。 HIF1α調節CD4和(hé)CD8T細胞的糖代謝,同時(shí)也控制(zhì)TH1和(hé)TH17細胞的分化;相反,mTORC2調節RhoA(小(xiǎo)GTPase),是TH2分化必需的。
TH17表達ICER(inducible cAMP early repressor),上(shàng)調PDK1,從而産生(shēng)高(gāo)水(shuǐ)平乳酸(低(dī)水(shuǐ)平乙酰輔酶A)。
氨基酸對于蛋白質合成,核酸合成,調節mTORC1通(tōng)路,T細胞應激通(tōng)路都是必需的。
谷氨酰胺是一種非必需氨基酸,是循環中最豐富的氨基酸,在活化的T細胞中消耗增加。
谷氨酰胺分解途徑中,谷氨酰胺被水(shuǐ)解成谷氨酸,它被進一步代謝為(wèi)α酮戊二酸(三羧酸循環的中間(jiān)體(tǐ),組蛋白去甲基化酶和(hé)DNA去甲基化酶的底物),促進向效應T細胞分化。谷氨酸缺乏,抑制(zhì)α酮戊二酸産生(shēng),則促進向調節T細胞分化。 谷氨酰胺酶是谷氨酰胺分解途徑第一個(gè)酶,被ICER誘