說起免疫療法，很(hěn)多(duō)人(rén)可(kě)能都已經知道(dào)PD-1和(hé)CAR-T，但(dàn)這隻是冰山(shān)一角。
1986年的體(tǐ)外研究表明(míng)，從手術(shù)切除的惡性黑(hēi)色素瘤中獲得(de)的人(rén)源TILs含有(yǒu)能夠特異性識别自體(tǐ)腫瘤的T淋巴細胞，當存在大(dà)量的腫瘤浸潤淋巴細胞時(shí)，表明(míng)機體(tǐ)啓動了對抗腫瘤的免疫反應。
這些(xiē)研究使得(de)Rosenberg1988年首次證明(míng)使用自體(tǐ)TILs的過繼性T細胞療法可(kě)以介導轉移性惡性黑(hēi)色素瘤患者的腫瘤客觀消退。
研究表明(míng)，浸潤腫瘤的免疫細胞數(shù)量與患者的生(shēng)存機會(huì)成正比。黑(hēi)色素瘤是具有(yǒu)相對高(gāo)的突變負荷的癌症之一，腫瘤被這些(xiē)免疫細胞浸潤。
Rosenberg認為(wèi)，癌細胞入侵時(shí)，自身的免疫系統會(huì)試圖打敗體(tǐ)內(nèi)蔓延的腫瘤。
過去三十年間(jiān)，他和(hé)他的團隊一直在緻力做(zuò)一件事情：如何發現并放大(dà)“打敗”工作(zuò)做(zuò)得(de)最好的那(nà)部分免疫系統細胞。這就是TIL--瘤浸潤的淋巴細胞。
目前，美國國家(jiā)癌症研究所NCI在這方面已經取得(de)了非常大(dà)的成功，并且已在其他主要癌症中心實施治療，例如Moffitt癌症中心。
2019年，FDA授予腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為(wèi)突破性的治療指定，這是用于實體(tǐ)瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮，相信距離上(shàng)市也僅是時(shí)間(jiān)問題，一旦FDA批準，這将是首款用于實體(tǐ)瘤的細胞免疫療法，将給癌症患者帶來(lái)巨大(dà)的生(shēng)存獲益。
在癌症的早期階段，免疫系統試圖通(tōng)過動員淋巴細胞的特殊免疫細胞來(lái)攻擊腫瘤。淋巴細胞具有(yǒu)識别和(hé)攻擊腫瘤流量的能力，并深入腫瘤。這些(xiē)細胞被稱為(wèi)腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），是由免疫界泰鬥Rosenberg及其團隊發現的。
Rosenberg博士認為(wèi)它們才是深入到敵軍內(nèi)部打擊能力最強的免疫細胞，但(dàn)是由于一些(xiē)原因(比如腫瘤微環境和(hé)PD-1)，他們的功能受到了抑制(zhì)，不能在腫瘤組織中有(yǒu)效的殺傷腫瘤細胞。但(dàn)是，科學家(jiā)通(tōng)過一些(xiē)體(tǐ)外培養方法把這些(xiē)腫瘤組織中的某類型的淋巴細胞富集起來(lái)，再回輸給患者，就能夠發揮抗腫瘤作(zuò)用，而且聯合PD-1效果會(huì)更好。
首先免疫細胞來(lái)源不同，TIL的免疫細胞來(lái)自于腫瘤組織，而其他細胞免疫療法大(dà)部分來(lái)取自血液，這直接決定了免疫細胞識别腫瘤的能力。據估計(jì)，腫瘤裏分離出的免疫細胞，有(yǒu)60%以上(shàng)能識别腫瘤，而血液裏面分離的免疫細胞，不到0.5%。
其次，這種新型的療法不是簡單的擴增回輸，而是要确定患者病例中特定的突變。之後利用突變信息找到能夠最有(yǒu)效瞄準這些(xiē)突變的T細胞，最後提取出專門(mén)患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些(xiē)細胞具有(yǒu)精準識别癌細胞的能力。
Rosenberg對常見胃腸道(dào)癌的患者的研究證明(míng)了不同患者之間(jiān)免疫應答(dá)的獨特性。通(tōng)過對75位患者的生(shēng)物學樣本進行(xíng)全外顯子測序，确定了124個(gè)新抗原的TIL。他們發現，83％（62）的患者培養的TIL能夠試别自體(tǐ)腫瘤細胞表達的1.6％的體(tǐ)細胞突變。99%的新抗原決定簇在每個(gè)癌症患者中都是完全不同的。因此，必須從每個(gè)癌症患者中取出細胞，确定哪些(xiē)細胞可(kě)以真正識别和(hé)攻擊癌症，将這些(xiē)細胞進行(xíng)培養，擴增才能起到治療效果，這是非常複雜的。
第三，這些(xiē)免疫細胞經過體(tǐ)外培養後，重新注入到患者體(tǐ)內(nèi)。同時(shí)，研究團隊聯合使用了免疫增強藥物白細胞介素2和(hé)另一種“明(míng)星抗癌藥”PD-1抑制(zhì)劑Keytruda，Keytruda即屬于另一種免疫療法免疫檢查點阻斷，在某些(xiē)癌症中有(yǒu)顯著的效果。
基于上(shàng)述操作(zuò)過程，該新療法被認為(wèi)是為(wèi)患者“量身定制(zhì)”。
一，晚期結直腸癌4年無進展
在2016年發表的文獻中，埃裏克·特蘭（Eric Tran）與羅森(sēn)伯格（Rosenberg）和(hé)其他研究人(rén)員合作(zuò)，研究了使用這種方法成功治療轉移性結直腸癌患者的方法。接受靶向KRAS G12D突變的TIL治療後，患者肺部的七個(gè)轉移竈中6個(gè)病竈消失殆盡，其中三個(gè)完全消失，患者在4年後仍然沒有(yǒu)疾病進展。
二，晚期宮頸癌完全緩解
一名患有(yǒu)轉移性鱗狀細胞癌并接受了多(duō)種聯合化療方案，包括順鉑，長春新堿和(hé)博來(lái)黴素，然後用吉西他濱加順鉑聯合放療。随後發現轉移，包括主動脈旁，雙側肺門(mén)，顱下和(hé)髂骨部位（圖1A和(hé)1C）。治療後，她在所有(yǒu)疾病部位都完全消退（圖1A和(hé)1C）。
另一患者患有(yǒu)轉移性腺癌。她的原發性腫瘤對化放療無效。随後轉移到更多(duō)的腹膜後淋巴結和(hé)肝髒表面，在TIL治療前，她在腹膜後，腹壁，旁系，肝旁和(hé)盆腔部位有(yǒu)腫瘤進展（圖1B和(hé)1d）。在治療後，出現完全的臨床緩解（圖1B和(hé)1d）。
三，晚期膽管癌成為(wèi)十年超級幸存者！
據報道(dào)，通(tōng)過使用靶向蛋白ERBB2IP突變的TIL療法，晚期膽管癌肝轉移，術(shù)後出現雙肺多(duō)發轉移的患者也取得(de)了令人(rén)震驚的治療效果。
當超過1000億個(gè)專門(mén)識别腫瘤細胞的免疫細胞，浩浩蕩蕩地進入了這位已經到了鬼門(mén)關患者的體(tǐ)內(nèi)。 效果真的驚人(rén)！她全身腫瘤開(kāi)始迅速縮小(xiǎo)，體(tǐ)力恢複很(hěn)快。
下面的對照圖可(kě)以非常明(míng)顯看到，第二次治療前肺部布滿的腫瘤，包括一些(xiē)個(gè)頭非常大(dà)的，第二次TIL治療20個(gè)月後複查，這些(xiē)腫瘤都非常顯著的縮小(xiǎo)了，現在她已經成為(wèi)了十年幸存者！
四，晚期乳腺癌完全緩解！
2018年，《自然醫(yī)學》（Nature Medicine）上(shàng)發表的一份報告描述了在用對4種突變蛋白（SLC3A2，KIAA0368，CADPS2和(hé)CTSB）的TILs治療的患者中成功治療化學難治性激素陽性轉移性乳腺癌。在報告發表時(shí)，反應已經持續進行(xíng)了22個(gè)月以上(shàng)，并且患者在4年後仍然沒有(yǒu)疾病。
22個(gè)月後，這名患者的腫瘤（黃色箭頭）消失得(de)無影(yǐng)無蹤（圖片來(lái)源：《Nature Medicine》）
一、首個(gè)實體(tǐ)瘤細胞免疫療法獲FDA突破性療法稱号！
2019年6月，FDA批準腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為(wèi)突破性的治療指定，這是用于實體(tǐ)瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮，相信距離上(shàng)市也僅是時(shí)間(jiān)問題，一旦FDA批準，這将是首款用于實體(tǐ)瘤的細胞免疫療法，将給癌症患者帶來(lái)巨大(dà)的生(shēng)存獲益。
FDA此次授予是基于正在進行(xíng)的第二階段innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗的數(shù)據，摘要數(shù)據顯示，晚期宮頸癌患者的TIL治療總體(tǐ)反應率（ORR）為(wèi)44％。
在2019年2月4日的數(shù)據截止時(shí)，有(yǒu)27名可(kě)評估的患者。
■ 44％（12名）的患者有(yǒu)效果，包括1名完全應答(dá)，9名部分應答(dá)和(hé)2個(gè)未确認的部分應答(dá)；
■ 疾病控制(zhì)率為(wèi)89％；
■ 中位随訪時(shí)間(jiān)為(wèi)3.5個(gè)月，12例患者中有(yǒu)11例持續應答(dá)；
■ 沒有(yǒu)任何嚴重的副作(zuò)用發生(shēng)。
疾病控制(zhì)率89%！首個(gè)迎戰實體(tǐ)瘤的細胞免疫療法獲FDA突破性療法稱号！
二、疾病控制(zhì)率80%，晚期黑(hēi)色素瘤的新希望
LN-144是由Iovance公司近期研發的基于自體(tǐ)腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的另一種專門(mén)針對黑(hēi)色素瘤的免疫療法，這是一種基于T細胞的過繼性細胞療法（ACT）。此外過繼性細胞療法還(hái)有(yǒu)大(dà)家(jiā)知道(dào)的用T細胞受體(tǐ)（TCR）或基因工程改造表達嵌合抗原受體(tǐ)（CAR）的自體(tǐ)T細胞，回輸到患者體(tǐ)內(nèi)以誘導自身免疫的抗腫瘤作(zuò)用。
Iovance的創新細胞療法是基于患者自身的TIL。這些(xiē)TIL在癌症發生(shēng)時(shí)會(huì)遷移到腫瘤處并且對腫瘤發起攻擊。然而，通(tōng)常患者體(tǐ)內(nèi)的TIL數(shù)目不足以消滅腫瘤，而且腫瘤微環境會(huì)抑制(zhì)TIL的功能。Iovance的T細胞癌症免疫療法從患者體(tǐ)內(nèi)獲取腫瘤組織并且提取TIL，然後在體(tǐ)外使用IL-2細胞因子刺激TIL的擴增。這一體(tǐ)外刺激手段不但(dàn)增加了TIL的數(shù)量，而且激活TIL的抗腫瘤能力。然後這些(xiē)TIL被注回患者體(tǐ)內(nèi)，更有(yǒu)效地殺傷腫瘤細胞。
在一項最新的2期臨床試驗結果顯示，66例接受過PD-1治療晚期黑(hēi)色素瘤患者的試驗中：
1、疾病控制(zhì)率（DCR）高(gāo)達80％；
2、客觀緩解率達到38%，包括2例（3％）完全緩解，23例部分緩解（35％）和(hé)28例（42％）病情穩定；
3、中位随訪時(shí)間(jiān)為(wèi)8.8個(gè)月，未達到中位反應持續時(shí)間(jiān)。
更引人(rén)注目的是，患有(yǒu)PD-L1陰性的患者也有(yǒu)響應，這說明(míng)對免疫檢查點抑制(zhì)劑無效的患者仍能獲益于TIL療法。
對于PD-1治療後進展的患者，幾乎沒有(yǒu)其他治療選擇，這種治療方案的效果幾乎無與倫比。
第一步，我們得(de)到病人(rén)的腫瘤組織塊，其中混雜着體(tǐ)積較大(dà)的腫瘤細胞（淺藍(lán)色）以及體(tǐ)積小(xiǎo)而圓的T淋巴細胞（紅色，綠色，深藍(lán)色）；
第二步，将不同種類的T淋巴細胞在細胞闆上(shàng)克隆化，并加入高(gāo)濃度的IL-2來(lái)選擇培養；
第三步，在IL-2的刺激下不同種類的T淋巴細胞都得(de)到了克隆擴增，形成了細胞群；
第四步，用病人(rén)的腫瘤細胞和(hé)擴增後的T淋巴細胞反應，凡是能夠發生(shēng)殺瘤效應的T淋巴細胞群作(zuò)為(wèi)陽性TIL群留下（紅色），其餘的丢棄（綠色，深藍(lán)色）；
第五步，用負載了腫瘤特異性抗原的樹(shù)突狀細胞（DC）進一步擴增培養腫瘤特異性的TIL，三周內(nèi)培養10億個(gè)TIL；最後，回輸給預先做(zuò)了清髓的腫瘤病人(rén)。
目前，這款新型的免疫療法暫未上(shàng)市，但(dàn)在全球範圍內(nèi)開(kāi)展了多(duō)項針對各類實體(tǐ)腫瘤（非小(xiǎo)細胞肺癌，結直腸癌，卵巢癌，黑(hēi)色素瘤...)的臨床試驗，申請(qǐng)流程如下：
1.按要求将病曆資料提交至全球腫瘤醫(yī)生(shēng)網醫(yī)學部；
2.醫(yī)學部初步評估後匹配合适的臨床試驗；
3.向相應的試驗中心提交病曆資料；
4.評估通(tōng)過後協助患者參加臨床試驗。
免疫腫瘤學的潛力剛剛開(kāi)始實現。揭開(kāi)更多(duō)的冰山(shān)将會(huì)更加詳細地了解如何控制(zhì)免疫反應，以及将這些(xiē)治療手段用于臨床獲得(de)益處。每天我們能看到更多(duō)的進展，我們相信這種治療方法将在未來(lái)幾年取得(de)重大(dà)突破，讓我們共同期待。
參考資料： static/file/ASCO2019_Poster_C-145-04_cervical_FINAL
