如何才能更有(yǒu)效地把一個(gè)大(dà)分子（如蛋白質或核酸）送入細胞？很(hěn)多(duō)年來(lái)，這個(gè)問題不僅難住了無數(shù)研究人(rén)員，也讓整個(gè)醫(yī)藥業備受困擾。然而，因為(wèi)實驗室的一個(gè)意外發現，Armon Sharei博士卻找到了一個(gè)看上(shàng)去異常“簡單”的解決方案：給細胞一個(gè)“溫柔”的擠壓。
如今，Armon Sharei博士創立的SQZ Biotechnologies公司正在利用這種技(jì)術(shù)打造新一代細胞療法，靶向癌症等各種疾病。在今天的這篇文章裏，藥明(míng)康德內(nèi)容團隊與Sharei博士進行(xíng)了一次深入交流，請(qǐng)他談一談這種創新療法的前世今生(shēng)，以及對于細胞/基因療法未來(lái)的思考。
SQZ Biotechnologies公司創始人(rén)兼首席執行(xíng)官Armon Sharei博士
得(de)益于生(shēng)物科技(jì)的突飛猛進，近些(xiē)年來(lái)，細胞/基因療法不斷取得(de)新突破，逐步釋放其醫(yī)療潛力。其中，腫瘤免疫細胞治療是一大(dà)熱點，而它們目前所使用的基因編輯技(jì)術(shù)多(duō)依賴于病毒載體(tǐ)（如腺相關病毒）——病毒的遺傳物質能穿透細胞膜，進入到細胞內(nèi)，引起感染，因此具有(yǒu)被改造成遞送遺傳物質之工具的潛力。
以嵌合抗原受體(tǐ)T細胞免疫療法（CAR-T）為(wèi)例，該療法是通(tōng)過基因工程技(jì)術(shù)，人(rén)工改造腫瘤患者的T淋巴細胞，在體(tǐ)外大(dà)量培養後生(shēng)成腫瘤特異性CAR-T細胞，再回輸至患者體(tǐ)內(nèi)用以識别、殺死癌細胞。2011年，一個(gè)名叫Emily Whitehead的小(xiǎo)女孩成為(wèi)全球首個(gè)接受CAR-T細胞療法的兒童患者：在經曆過急性淋巴性白血病兩次複發後，她在命懸一線之際接受了CAR-T療法的治療，并成功清除了體(tǐ)內(nèi)所有(yǒu)的癌細胞。白血病女孩的“重生(shēng)記”，讓CAR-T療法一時(shí)名聲大(dà)噪。
明(míng)星抗癌療法CAR-T讓Emily Whitehead重獲新生(shēng)（圖片來(lái)源：Courtesy of the Emily Whitehead Foundation）
對于以CAR-T為(wèi)代表的細胞/基因療法業已取得(de)的成績，Sharei博士表示值得(de)肯定，“在某些(xiē)本已沒有(yǒu)多(duō)少(shǎo)生(shēng)存機會(huì)的患者身上(shàng)，CAR-T的緩解率或可(kě)達到70％以上(shàng)，這令人(rén)印象深刻，與化療或靶向療法往往隻能讓患者多(duō)撐上(shàng)一兩個(gè)月相比，它們截然不同。”
正所謂“甘瓜苦蒂，天下物無全美”。盡管基于病毒載體(tǐ)的細胞/基因療法亮點不少(shǎo)，但(dàn)這些(xiē)載體(tǐ)同樣面臨着成本過高(gāo)、周期過長的瓶頸，它們能夠攜帶的“貨物”種類以及可(kě)轉導的細胞類型都非常有(yǒu)限。同時(shí)，單靠病毒載體(tǐ)也無法将基因精準地插入到所需的位置，從而帶來(lái)潛在風險——它們可(kě)能會(huì)影(yǐng)響到健康基因的表達，或是導緻插入基因被異常調節，出現失控。從實際應用來(lái)看，這類療法往往被局限于治療罕見的遺傳性疾病。
如果不用借助病毒載體(tǐ)，卻依然能對細胞進行(xíng)有(yǒu)效改造，無疑将極大(dà)地加速細胞療法的開(kāi)發、給整個(gè)領域帶來(lái)革命性的變化，SQZ的“擠壓”細胞法走的正是這條路子。
先把台曆翻回到11年前。2008年，Sharei博士進入麻省理(lǐ)工學院（MIT）攻讀化學工程博士學位。他的研究課題是開(kāi)發一種将藥物轉入細胞的方法。一開(kāi)始，他設計(jì)了一把“迷你(nǐ)槍”，想把藥物“打”進細胞，但(dàn)效果不怎麽樣。為(wèi)了提高(gāo)命中率，他把“槍管”頂在細胞上(shàng)進行(xíng)射擊，結果卻出乎意料——藥物确實順利進入了細胞，但(dàn)進入的多(duō)少(shǎo)卻與這把“槍”的射擊力度無關。經過不斷地摸索，Sharei博士等人(rén)找出了問題的答(dá)案：讓藥物進入細胞的，并不是“迷你(nǐ)槍”的射擊，而是“槍管”的擠壓。Sharei博士的發現立刻引起了創業大(dà)牛Robert Langer教授的注意，他敏銳地意識到其背後所隐藏的醫(yī)療潛力。在他的建議下，2013年，Sharei博士創立了SQZ，其名字的寓意正是“擠壓”。
如今，被SQZ稱為(wèi)“Cell Squeeze”的平台使用的是由矽-玻璃制(zhì)成的微流控芯片，它們可(kě)以擠壓細胞并在細胞膜上(shàng)制(zhì)造臨時(shí)小(xiǎo)孔。這些(xiē)孔洞很(hěn)小(xiǎo)，但(dàn)可(kě)以讓各種材料（如蛋白質、核酸和(hé)碳納米管）順利進入。目前，SQZ已開(kāi)發出了數(shù)十種芯片來(lái)擠壓不同大(dà)小(xiǎo)的細胞。通(tōng)過這樣的方式，SQZ專有(yǒu)技(jì)術(shù)平台在不依靠病毒載體(tǐ)的情況下，完成了對細胞的基因工程改造。
SQZ的細胞療法技(jì)術(shù)平台示意圖（圖片來(lái)源：SQZ公司官網）
2018年11月，SQZ在知名學術(shù)期刊PNAS上(shàng)發表了一篇名為(wèi)“Cell engineering with microfluidic squeezing preserves functionality of primary immune cells in vivo”的科學論文，研究結果表明(míng)，使用這種“擠壓”技(jì)術(shù)對細胞基因表達的影(yǐng)響很(hěn)小(xiǎo)，因而能夠保存細胞的正常功能，而這些(xiē)功能對維持細胞療法的療效至關重要。
2019年10月22日，SQZ又迎來(lái)了一個(gè)好消息，美國FDA已批準該公司開(kāi)展HPV陽性腫瘤臨床試驗。其操作(zuò)流程主要包括：先從患者的血液中提取外周血單核細胞，然後使用SQZ平台賦予其腫瘤抗原；攜帶HPV陽性腫瘤抗原的細胞被注射回患者體(tǐ)內(nèi)，激活免疫系統的殺傷性T細胞（CD8陽性T細胞）以攻擊癌細胞。Sharei博士認為(wèi)，如果能在HPV陽性腫瘤上(shàng)取得(de)成功，那(nà)麽這種療法很(hěn)有(yǒu)希望被應
