癌症免疫療法12張幹貨圖片 | Nature巨獻

曼話(huà)  醫(yī)藥魔方Pro  2019-12-25

聖誕節了，不允許我們的忠（Yi）實（Shi）讀（Fu）者（Mu）收不到禮物，特獻上(shàng)12張與癌症免疫療法相關的幹貨圖片。

圖①：γδ T細胞的抗腫瘤生(shēng)物學

圖片來(lái)源：Nat. Rev. Cancer [1]

圖1說明(míng)了γδ T細胞的抗腫瘤功能及其調節機制(zhì)。γδ T細胞通(tōng)過T細胞受體(tǐ)(TCR)和(hé)自然殺傷細胞受體(tǐ)(NKRs)直接識别腫瘤細胞，并通(tōng)過多(duō)種機制(zhì)（包括抗體(tǐ)依賴性細胞毒性作(zuò)用、IFNγ産生(shēng)）調節腫瘤細胞殺傷。γδ T細胞的抗腫瘤特征主要通(tōng)過IL-15、IL-2、IL-18和(hé)IL-21增強，但(dàn)腫瘤微環境中的表觀遺傳藥物或分子因素可(kě)損傷γδ T細胞的殺傷能力。

圖①圖②：兒童癌症免疫療法

圖片來(lái)源：Nat. Rev. Cancer [2]

圖2總結了目前正在被測試的針對兒童癌症的多(duō)種免疫治療途徑。大(dà)多(duō)數(shù)兒童腫瘤被認為(wèi)是“冷腫瘤”（右上(shàng)），包括CAR-T細胞療法在內(nèi)的細胞治療（右下）正被探索作(zuò)為(wèi)兒童癌症免疫治療的潛在選擇。左圖描述了“熱腫瘤”，以及免疫檢查點抑制(zhì)劑增強腫瘤部位T細胞抗腫瘤活性的機制(zhì)。

圖③：腫瘤微環境中的代謝

圖片來(lái)源：Nat. Rev. Clin. Oncol. [3]

圖3顯示了腫瘤微環境中活躍的代謝通(tōng)路以及這些(xiē)通(tōng)路對抗腫瘤免疫力的影(yǐng)響。腫瘤細胞會(huì)形成缺乏葡萄糖但(dàn)乳酸富集的腫瘤微環境，這種微環境會(huì)損傷T細胞功能以及抗腫瘤免疫反應。T細胞和(hé)腫瘤細胞之間(jiān)對氨基酸的競争也會(huì)抑制(zhì)抗腫瘤免疫力。在腫瘤微環境中，腫瘤細胞的競争也會(huì)影(yǐng)響T細胞的脂肪酸可(kě)用性。腫瘤細胞和(hé)其它免疫調節細胞産生(shēng)的其它代謝物（如腺苷、前列腺素E2）也參與了對T細胞介導的抗腫瘤反應的抑制(zhì)。

圖④：腫瘤-免疫分類

圖片來(lái)源：Nat. Rev. Drug Discov. [4]

根據T細胞的存在和(hé)分布，腫瘤可(kě)分為(wèi)四種主要亞型：hot、altered-excluded、altered-immunosuppressed和(hé)cold。圖4提供了已被鑒定出的immunogram的主要成分、通(tōng)路和(hé)特征（綠色）的概述，以及可(kě)能代表了開(kāi)發最成功的治療方案的潛在靶點（藍(lán)色）。小(xiǎo)寫的“i”指抑制(zhì)劑，小(xiǎo)寫的“a”指激動劑。

圖⑤：膠質母細胞瘤免疫療法

圖片來(lái)源：Nat. Rev. Clin. Oncol. [5]

圖5提供了目前正在開(kāi)發的治療膠質母細胞瘤的不同免疫治療模式的概述，包括依賴于樹(shù)突狀細胞(DC)介導的膠質母細胞瘤相關抗原呈遞的疫苗療法、免疫檢查點阻斷抗體(tǐ)藥物、靶向腫瘤相關抗原的CAR-T細胞療法、使病毒在腫瘤細胞中選擇性複制(zhì)并誘導抗腫瘤免疫力的溶瘤病毒療法。

圖⑥：腫瘤免疫分型工具

圖片來(lái)源：Nat. Rev. Genet. [6]

圖6顯示了能夠被用于調查腫瘤免疫分型的分子信息（基因表達譜、DNA甲基化譜或免疫組織化學）以及計(jì)算(suàn)工具的多(duō)種資源。

圖⑦：聯合治療基本靶點

圖片來(lái)源：Nat. Rev. Clin. Oncol. [7]

圖7說明(míng)了聯合治療在預防獲得(de)抗癌免疫治療耐藥性方面的潛力。潛在的協同機制(zhì)包括進免疫細胞激活和(hé)T細胞啓動（a）、緩解腫瘤微環境誘導的免疫抑制(zhì)（b）、支持腫瘤微環境中免疫細胞的效應功能（c）。

圖⑧：膀胱癌中的T細胞反應

圖片來(lái)源：Nat. Rev. Disease Primers [8]

圖8代表了膀胱癌中T細胞與抗原呈遞或腫瘤細胞之間(jiān)多(duō)種配體(tǐ)-受體(tǐ)的相互作(zuò)用。這種配體(tǐ)-受體(tǐ)之間(jiān)的相互作(zuò)用調節了T細胞對抗原的反應，且代表了增強T細胞反應以及促進免疫系統介導的癌細胞殺傷的潛在免疫療法靶點。

圖⑨：用于靶向癌症免疫療法的生(shēng)物材料

圖片來(lái)源：Nat. Rev. Drug Discov. [9]

一些(xiē)生(shēng)物材料和(hé)方法正在被探索，以實現癌症免疫療法的局部遞送。在圖9左側，介孔二氧化矽棒在體(tǐ)內(nèi)自發地組裝并招募宿主細胞；在圖9中間(jiān)，基于微針的經皮給藥技(jì)術(shù)平台負載了自我組裝的免疫療法納米載體(tǐ)；圖9右側顯示了皮下遞送多(duō)孔生(shēng)物材料支架，該支架可(kě)釋放一種化學引誘物，将naive樹(shù)突狀細胞(DCs)招募到其空(kōng)隙中，從而導緻主要組織相容性複合體(tǐ)(MHC) -肽複合物上(shàng)肽的呈遞增加。

圖⑩：癌症溶瘤病毒療法的障礙

圖片來(lái)源：Nat. Rev. Drug Discov. [10]

圖10描述了限制(zhì)溶瘤病毒臨床益處的障礙（淡藍(lán)色）。為(wèi)優化治療反應，應采取生(shēng)物工程、分子和(hé)免疫學方法(深藍(lán)色)，以實現以下目标:1）避免病毒載體(tǐ)被抗體(tǐ)中和(hé)；2）通(tōng)過避免腫瘤細胞以外的細胞類型對溶瘤病毒進行(xíng)“扣押”，提高(gāo)腫瘤對溶瘤病毒的吸收；3）通(tōng)過調節細胞外基質（ECM）增加溶瘤病毒擴散；4）豐富T細胞對腫瘤抗原的反應。

圖⑪：癌症新抗原的鑒定

圖片來(lái)源：Nat. Rev. Genet. [6]

圖11(a)描述了新抗原（neoantigen）起源于癌細胞表達的突變蛋白，并在抗原呈遞細胞表面顯示，以被CD8+ T細胞的T細胞受體(tǐ)(TCRs)識别的過程；圖11(b)顯示了基于下一代測序數(shù)據預測候選新抗原的計(jì)算(suàn)路線。

圖⑫：CAR-T細胞療法

圖片來(lái)源：Nat. Immunology [11]

圖12提供了CAR-T細胞療法的概況。CAR-T細胞治療是指從患者外周血中分離出T細胞，然後利用病毒或非病毒載體(tǐ)将編碼嵌合抗原受體(tǐ)(CAR)的基因插入到T細胞的基因組中。之後，CAR-T細胞在體(tǐ)外擴增，然後再回輸到患者體(tǐ)內(nèi)。在CAR-T細胞表面表達的CAR會(huì)識别表達在腫瘤細胞表面的一個(gè)抗原，然後激活CAR-T細胞發揮殺傷腫瘤細胞的作(zuò)用。

寫在最後

Cancer-Immunotherapy-2020-Calendar封面圖 | 上(shàng)圖顯示了形成腫瘤免疫環境的适應性和(hé)先天免疫系統的多(duō)種免疫細胞類型。下圖顯示了癌症免疫循環的連續步驟：抗原生(shēng)成→樹(shù)突狀細胞向T細胞呈遞抗原→啓動和(hé)激活針對癌症特異性抗原的效應T細胞反應→T細胞進入腫瘤部位，識别并殺死癌細胞（圖片來(lái)源：Nat. Rev. Genet. [6]）

以上(shàng)12張圖片來(lái)自Nature Reviews Clinical Oncology發布的以癌症免疫療法為(wèi)主題的2020年日曆（Cancer-Immunotherapy-2020-Calendar），在日曆中，Nature的編輯們還(hái)标注了2020年與癌症相關的紀念日以及重要會(huì)議，具體(tǐ)如下：
——2月4日，世界癌症日（World Cancer Day）
——2月15日，國際兒童癌症日（International Childhood Cancer Day）
——4月7日，世界衛生(shēng)日（World Health Day）
——4月24-29日，AACR年會(huì)
——4月29日，世界免疫學日（World Immunology Day）
——5月8日，世界卵巢癌日（World Ovarian Cancer Day）
——5月28日，世界血癌日（World Blood Cancer Day）
——5月29日-6月2日，ASCO年會(huì)
——6月8日，世界腦(nǎo)腫瘤日（World Brain Tumour Day）
——9月14-17日，國際癌症免疫療法會(huì)議（International Cancer lmmunotherapy Conference）
——9月18-22日，ESMO年會(huì)
——11月10-14日，癌症免疫療法學會(huì)（SITC）年會(huì)
——11月21日，世界胰腺癌日（World Pancreatic Cancer Day）

相關論文： [1] Silva-Santos, B. et al. γδ T cells: pleiotropic immune effectors with therapeutic potentialin cancer. Nat. Rev. Cancer 19, 392–404 (2019).
[2] Jones, D. T. W. et al. Molecular characteristics and therapeutic vulnerabilities across paediatric solid tumours. Nat. Rev. Cancer 19, 420–438 (2019).
[3] Li, X. et al. Navigating metaboliccpathways to enhance antitumour immunity and immunotherapy. Nat. Rev. Clin. Oncol. 16, 425–441 (2019).
[4] Galon, J. & Bruni , D. Approachesto treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies. Nat. Rev. Drug Discov. 18, 197–218 (2019).
[5] Lim, M. et al. Current state of immunotherapy for glioblastoma. Nat. Rev. Clin. Oncol. 15, 422–442 (2018).
[6] Hackl, H. et al. Computational genomics tools for dissecting tumour–immunecell interactions. Nat. Rev. Genet. 17, 441–458 (2016).
[7] O’Donnell, J. S. et al. Cancer immunoediting and resistance to T cell-based immunotherapy. Nat. Rev. Clin. Oncol. 16, 151–167 (2019).
[8] Sanli, O. et al. Bladder cancer. Nat. Rev. Disease Primers 3, 17022 (2017). [9] Riley, R. S., June, C. H., Langer, R.& Mitchell , M. J. Delivery technologies for cancer immunotherapy. Nat.Rev. Drug Discov. 18, 175–196 (2019).
[10] Harrington, K. et al. Optimizing oncolytic virotherapy in cancer treatment. Nat. Rev. Drug Discov. 18, 689–706 (2019).
[11] Feigal, E. G. et al. At the end of the beginning:immunotherapies as living drugs. Nat. Immunology 20, 955–962 (2019). [2] MassChallenge Winner From MIT Aims to Kill Cancer With a “Squeeze”. Retrieved November 24th, 2014, from https://xconomy.com/boston/2014/11/24/masschallenge-winner-from-mit-aims-to-kill-cancer-with-a-squeeze/

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參考資料： 1# Cancer-Immunotherapy-2020-calendar（來(lái)源：Nature Reviews Clinical Oncology）
2# 35th Anniversary Annual Meeting & Pre-Conference Programs (SITC 2020）（來(lái)源：Society for Immunotherapy of Cancer）
3# 2020 International Cancer Immunotherapy Conference（來(lái)源：International Cancer lmmunotherapy Conference）
4# 56th Annual Meeting of the American Society Of Clinical Oncology（來(lái)源：ASCO Annual Meeting）